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Proteína 1 básica tipo ARNT hélice-bucle-hélice

La proteína 1 básica similar a ARNT de hélice-bucle-hélice o proteína 1 similar al translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arilo ( ARNTL ), o ARNT-like 1 de cerebro y músculo es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BMAL1 en el cromosoma 11, región p15.3. También se conoce como MOP3 y, con menos frecuencia, bHLHe5 , BMAL , BMAL1C , JAP3 , PASD3 y TIC .

"BMAL1 codifica un factor de transcripción con una hélice-bucle-hélice básica (bHLH) y dos dominios PAS" . El gen BMAL1 humano tiene 24 exones previstos , ubicados en la banda p15 del cromosoma 11 . [4] La proteína BMAL1 tiene 626 aminoácidos de longitud y desempeña un papel clave como uno de los elementos positivos en el circuito de retroalimentación negativa de transcripción-traducción autorregulador (TTFL) de los mamíferos, que es responsable de generar ritmos circadianos moleculares . La investigación ha revelado que BMAL1 es el único gen del reloj sin el cual el reloj circadiano no funciona en humanos. [5] BMAL1 también se ha identificado como un gen candidato para la susceptibilidad a la hipertensión , la diabetes y la obesidad , [6] [7] y las mutaciones en BMAL1 se han relacionado con la infertilidad , problemas de gluconeogénesis y lipogénesis , y patrones de sueño alterados . [8] Se estima que BMAL1 , según el perfil del genoma completo, se dirige a más de 150 sitios en el genoma humano, incluidos todos los genes del reloj y los genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo. [9]

Historia

El gen BMAL1 fue descubierto originalmente en 1997 por dos grupos de investigadores, John B. Hogenesch et al. en marzo bajo el nombre MOP3 [10] e Ikeda y Nomura en abril [11] como parte de una superfamilia de factores de transcripción del dominio PAS. [10] En 1998, la caracterización adicional de MOP3 realizada por Hogenesch reveló que su papel como socio del factor de transcripción bHLH-PAS CLOCK era esencial para la función del reloj circadiano de los mamíferos. [12] Se descubrió que la proteína MOP3, como la conocía originalmente el grupo de Hogenesch, se dimeriza con MOP4, CLOCK y factores inducibles por hipoxia . [10] Los nombres BMAL1 y ARNTL se adoptaron en artículos posteriores. Una de las primeras funciones descubiertas de la proteína BMAL1 en la regulación circadiana estaba relacionada con el heterodímero CLOCK-BMAL1 (CLOCK-ARNTL) , que se uniría a través de un potenciador de caja E para activar la transcripción del gen AVP que codifica la vasopresina . [13] Sin embargo, la importancia del gen en los ritmos circadianos no se comprendió plenamente hasta que la desactivación del gen en ratones mostró una pérdida completa de los ritmos circadianos en la locomoción y otros comportamientos. [14]

Genética

Regulación de la actividad de Bmal1.

"SIRT1 regula la degradación de la proteína PER inhibiendo la actividad transcripcional del heterodímero BMAL1:CLOCK de forma circadiana mediante desacetilación ". [15] La degradación de las proteínas PER previene la formación del gran complejo proteico y, por lo tanto, desinhibe la actividad transcripcional del heterodímero BMAL1:CLOCK . La proteína CRY también recibe señales para su degradación mediante poliubiquitinación de la proteína FBXL3 , lo que da como resultado la desinhibición de la actividad del heterodímero BMAL1:CLOCK . [dieciséis]

Además del bucle TTFL regulador circadiano, la transcripción de Bmal1 está regulada por la unión competitiva al sitio de unión al elemento de respuesta del receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico (RORE) dentro del promotor de Bmal1 . El heterodímero CLOCK/BMAL1 también se une a elementos de la caja E en las regiones promotoras de los genes Rev-Erbα y RORα/ß, regulando positivamente la transcripción y traducción de las proteínas REV-ERB y ROR. Las proteínas REV-ERBα y ROR regulan la expresión de BMAL1 a través de un circuito de retroalimentación secundario y compiten para unirse a los elementos de respuesta Rev-Erb /ROR en el promotor Bmal1 , lo que da como resultado la expresión de BMAL1 reprimida por REV-ERBα y activada por las proteínas ROR. También se ha demostrado que otros receptores nucleares de las mismas familias ( NR1D2 ( Rev-erb-β ); NR1F2 (ROR-β); y NR1F3 (ROR-γ)) actúan sobre la actividad transcripcional de Bmal1 de manera similar. [17] [18] [19] [20]

Varias modificaciones postraduccionales de BMAL1 dictan la sincronización de los bucles de retroalimentación CLOCK/BMAL1. La fosforilación de BMAL1 lo dirige a la ubiquitinación y degradación, así como a la desubiquitinación y estabilización. La acetilación de BMAL1 recluta a CRY1 para suprimir la transactivación de CLOCK/BMAL1. [21] La sumoilación de BMAL1 por el pequeño modificador 3 relacionado con la ubiquitina señala su ubiquitinación en el núcleo, lo que lleva a la transactivación del heterodímero CLOCK/BMAL1. [22] La transactivación de CLOCK/BMAL1, [23] se activa mediante fosforilación por la caseína quinasa 1ε y se inhibe mediante la fosforilación por MAPK. [24] La fosforilación por CK2α regula la localización intracelular de BMAL1 [25] y la fosforilación por GSK3B controla la estabilidad de BMAL1 y lo prepara para la ubiquitinación . [26]

En 2004, se descubrió que Rora era un activador de la transcripción de Bmal1 dentro del núcleo supraquiasmático (SCN), regulado por su reloj central. [27] Se descubrió que Rora era necesaria para la expresión normal de Bmal1 , así como para la consolidación de la actividad locomotora diaria. [27] Esto sugiere que las actividades opuestas de los receptores nucleares huérfanos RORA y REV-ERBα, el último de los cuales reprime la expresión de Bmal1 , son importantes en el mantenimiento de la función del reloj circadiano. [27] Actualmente, Rora está bajo investigación por su vínculo con el autismo , lo que puede ser una consecuencia de su función como regulador circadiano. [28]

Distribución de especies

Junto con mamíferos como humanos y ratones, los ortólogos del gen Arntl también se encuentran en peces (AF144690.1), [29] aves ( Arntl ), [30] reptiles, anfibios (XI.2098) y Drosophila ( Cycle , que codifica una proteína que carece del dominio C-terminal homólogo, pero aún se dimeriza con la proteína CLOCK). [31] A diferencia del Arntl de los mamíferos , regulado circadianamente, el ciclo (gen) de Drosophila se expresa constitutivamente. [32] En humanos, se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican dos isoformas diferentes para este gen. [11] Se desconoce la importancia de estas variantes de transcripción.

Mutaciones y enfermedades

El gen Arntl se encuentra dentro de los loci de susceptibilidad a la hipertensión del cromosoma 1 en ratas. Un estudio de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) dentro de este loci encontró dos polimorfismos que ocurrieron en la secuencia que codifica Arntl y se asociaron con diabetes tipo II e hipertensión . Cuando se traduce de un modelo de rata a un modelo humano, esta investigación sugiere un papel causal de la variación del gen Arntl en la patología de la diabetes tipo II. [33] Datos fenotípicos recientes también sugieren que este gen [34] y su compañero Clock [35] desempeñan un papel en la regulación de la homeostasis y el metabolismo de la glucosa, lo que puede provocar hipoinsulinemia o diabetes cuando se altera. [36]

Con respecto a otras funciones, otro estudio muestra que el complejo CLOCK/BMAL1 regula positivamente la actividad del promotor LDLR humano , lo que sugiere que el gen Arntl también desempeña un papel en la homeostasis del colesterol . [37] Además, se ha demostrado que BMAL1 influye en la excitabilidad y el umbral convulsivo. [38] Además, se descubrió que la expresión del gen BMAL1 , junto con la de otros genes del reloj central, era menor en pacientes con trastorno bipolar , lo que sugiere un problema con la función circadiana en estos pacientes. [39] Se identificó que un SNP en Bmal1 tiene un vínculo con el trastorno bipolar. [40] Arntl , Npas2 y Per2 también se han asociado con el trastorno afectivo estacional en humanos. [41] Los pacientes con Alzheimer tienen diferentes ritmos en la metilación de BMAL1, lo que sugiere que su mala regulación contribuye a los déficits cognitivos. [42] La investigación también ha demostrado que BMAL1 y otros genes de reloj impulsan la expresión de genes controlados por reloj que están asociados con el trastorno del espectro autista (TEA). [43] Por último, BMAL1 se ha identificado mediante exámenes genéticos funcionales como un supuesto regulador de la vía supresora de tumores p53, lo que sugiere una posible participación en los ritmos circadianos exhibidos por las células cancerosas. [44] [45]

En modelos animales de esclerosis múltiple (EM), concretamente el modelo experimental de encefalomielitis autoinmune (EAE), se ha demostrado que los ritmos circadianos diarios pueden desempeñar un papel importante en la patología de la enfermedad. [46] La inducción de EAE mediante la inmunización activa de ratones con péptido glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) durante la fase de reposo es más eficiente en comparación con la fase activa. [47] La ​​disparidad en la inducción de EAE depende críticamente de la expresión de BMAL1 en las células T y las células mieloides . Se ha demostrado que la eliminación de Bmal1 específica de células T o mieloide causa una patología más grave y es suficiente para abolir el efecto de inducción de reposo versus activo. [47]

Estructura

La proteína BMAL1 contiene cuatro dominios según su estructura cristalográfica: un dominio básico hélice-bucle-hélice (bHLH), dos dominios PAS llamados PAS-A y PAS-B, y un dominio transactivador . La dimerización de las proteínas CLOCK:BMAL1 implica fuertes interacciones entre los dominios bHLH, PAS A y PAS B de CLOCK y BMAL1 y forma un heterodímero asimétrico con tres interfaces proteicas distintas. Las interacciones PAS-A entre CLOCK y BMAL1 implican una interacción en la que una hélice α de CLOCK PAS-A y la hoja β de BMAL1 PAS-A, y un motivo de hélice α del dominio PAS-A de BMAL1 y el Hoja β de CLOCK PAS-A. [48] ​​Los dominios CLOCK y BMAL1 PAS-B se apilan de forma paralela, lo que da como resultado la ocultación de diferentes residuos hidrofóbicos en la hoja β de BMAL1 PAS-B y la superficie helicoidal de CLOCK PAS-B, como Tyr 310 y Phe. 423. [48] Las interacciones clave con residuos de aminoácidos específicos, especialmente CLOCK His 84 y BMAL1 Leu 125, son importantes en la dimerización de estas moléculas. [49]

Función

Reloj circadiano

La proteína codificada por el gen BMAL1 en los mamíferos se une a una segunda proteína bHLH-PAS a través del dominio PAS, CLOCK (o su parálogo, NPAS2 ) para formar un heterodímero en el núcleo. [16] A través de su dominio BHLH, este heterodímero se une a los elementos de respuesta de la caja E [16] en las regiones promotoras de los genes Per ( Per1 y Per2 ) y Cry ( Cry1 y Cry2 ). [16] Esta unión regula positivamente la transcripción de los ARNm de Per1 , Per2 , Cry1 y Cry2 .

Bucles TTFL de actividad Bmal1

Una vez que las proteínas PER y CRY se han acumulado a niveles suficientes, interactúan mediante sus motivos PAS para formar un gran complejo represor que viaja al núcleo para inhibir la actividad transcripcional del heterodímero CLOCK:BMAL1 [50]. Esto inhibe la activación del heterodímero del transcripción de los genes Per y Cry , y provoca una caída de los niveles de proteína de PER y CRY. Este bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción (TTFL) se modula en el citoplasma mediante la fosforilación de proteínas PER por la caseína quinasa 1ε o δ ( CK1 ε o CK1 δ), dirigiendo estas proteínas para su degradación por el proteosoma 26S. [16] [51] El bucle TTFL de los niveles de transcripción del gen Bmal1 en ratones nocturnos alcanza su punto máximo en CT18, durante la mitad de la noche subjetiva, en antifase a los niveles de transcripción de Per , Cry y otros genes de control del reloj, que alcanzan su punto máximo en CT6, durante el día medio subjetivo. Este proceso ocurre con una duración de aproximadamente 24 horas y respalda la idea de que este mecanismo molecular es rítmico. [52]

El embarazo

La proteína 1 básica tipo ARNT de hélice-bucle-hélice, o más comúnmente conocida como Bmal1, codifica un factor transcripcional que, cuando se heterodimeriza con las proteínas Clock y Npas2, regula la expresión génica de los ritmos circadianos a través de elementos de la caja E. [53] Dicta el momento de diferentes procesos fisiológicos sincronizándolos con señales ambientales. [54] El centro de esta orquestación es más notablemente, en los mamíferos, el núcleo supraquiasmático (SCN). [55] Los defectos en Bmal1 dan como resultado ritmos circadianos alterados en diferentes sistemas de órganos que se asocian con trastornos del sueño, [56] trastornos metabólicos, [57] disfunción inmune, [58] y tumorigénesis. [59] La regulación de Bmal1 en los ritmos circadianos influye en la fisiología reproductiva, como la ovulación, la fertilización y el desarrollo embrionario y fetal a través de la comunicación circadiana materna. [60] Los estudios han sugerido que los ratones que carecen de Bmal1 muestran ineficacia reproductiva, como ciclos irregulares y fertilidad reducida. [61] Se ha sugerido que el trabajo por turnos y el desfase horario crónico se correlacionan con resultados como trabajo de parto prematuro, bajo peso al nacer y diabetes gestacional. [62] Los modelos de genes knockout en ratones han ayudado a comprender el papel que tiene Bmal1 en los bucles de retroalimentación transcripcional y traduccional y los efectos de su ausencia en los ritmos circadianos y otros procesos fisiológicos. [63] Estos modelos knockout han ayudado a revelar nuevos conocimientos sobre la atención sanitaria individualista y la prevención de enfermedades. [64]

Estudios de knockout

El gen Arntl es un componente esencial dentro de la red reguladora del gen del reloj de los mamíferos. Es un punto de sensibilidad dentro de la red, ya que es el único gen cuya única desactivación en un modelo de ratón genera arritmicidad tanto a nivel molecular como de comportamiento. [14] Además de los defectos en el reloj, estos ratones Arntl- null también tienen problemas reproductivos, [65] son ​​de estatura pequeña, envejecen rápidamente, [66] y tienen artropatía progresiva [67] que resulta en una menor actividad locomotora general. que los ratones de tipo salvaje. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que podría haber cierta redundancia en la función circadiana de Arntl con su parálogo Bmal2 . [68] BMAL1 KO no es embrionariamente letal y los ratones con BMAL1 eliminado en la edad adulta no expresan los síntomas de los ratones BMAL1 KO. [69] Un estudio reciente encuentra que los ratones BMAL1 KO exhiben cambios de comportamiento similares a los del autismo, que incluyen problemas de sociabilidad, comportamientos estereotipados y repetitivos excesivos y discapacidades del aprendizaje motor. Estos cambios están asociados con la hiperactivación de la vía de señalización mTOR en el cerebro y pueden mejorarse con un fármaco antidiabético, metformina. [70]

La unión de BMAL1 está regulada de manera específica de tejido por numerosos factores, incluidos los no circadianos. [71] A continuación, los KO específicos de tejido causan efectos únicos. Se ha demostrado que BMAL1 es importante en el metabolismo óseo, ya que los ratones KO con osteoblastos BMAL1 tienen una masa ósea menor que sus homólogos de tipo salvaje. [72] También es importante para el metabolismo energético, ya que BMAL1 modula la regulación de los metabolitos hepáticos, la secreción de insulina y la proliferación de los islotes pancreáticos, la diferenciación y lipogénesis de los adipocitos y el metabolismo de la glucosa del músculo esquelético. [42] [73] Curiosamente, la KO global de BMAL1 no tiene ningún efecto sobre la actividad anticipatoria de alimentos (FAA) en ratones, pero las deleciones de BMAL1 en ciertas regiones del hipotálamo fuera del SCN eliminan la FAA. [74] Los estudios knockout han demostrado que BMAL1 es un mediador clave entre el reloj circadiano y la respuesta del sistema inmunológico. Por la pérdida de la regulación de Ccl2 , BMAL1 KO en las células mieloides produce un reclutamiento de monocitos , una eliminación de patógenos y una respuesta antiinflamatoria obstaculizados (consistente con el fenotipo de artropatía). [75] Las células inmunes como TNF-α e IL-1β  reprimen recíprocamente la actividad de BMAL1. [75] Finalmente, las interacciones de BMAL1 con HSF1 desencadenan la sincronización del reloj y la liberación de factores de supervivencia, destacando la contribución de BMAL1 al estrés celular y las respuestas de supervivencia. [76]

Los cardiomiocitos derivados de hESC con deficiencia de BMAL1 exhibieron fenotipos típicos de miocardiopatía dilatada que incluyen contractilidad atenuada, desregulación del calcio y miofilamentos desorganizados. Además, la fisión mitocondrial y la mitofagia se suprimieron en los cardiomiocitos hESC deficientes en BMAL1 , lo que resultó en una fosforilación oxidativa mitocondrial significativamente atenuada y una función de los cardiomiocitos comprometida. [77]

Interacciones

Se ha demostrado que Arntl interactúa con:

Ver también

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