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Receptor gamma huérfano relacionado con RAR

El receptor gamma huérfano relacionado con RAR ( RORγ ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RORC ( receptor huérfano C relacionado con RAR ) . [5] RORγ es un miembro de la familia de factores de transcripción de receptores nucleares . Se expresa principalmente en las células inmunitarias ( células Th17 ) y también regula los ritmos circadianos . Puede estar implicado en la progresión de ciertos tipos de cáncer .

La expresion genica

Se producen dos isoformas a partir del mismo gen RORC , [6] probablemente mediante selección de promotores alternativos. [7] [8]

RORγ

El ARNm de la primera isoforma, RORγ, se expresa en muchos tejidos, incluidos el timo, el pulmón, el hígado, el riñón, el músculo y la grasa parda. [5] [10] [11] Si bien el ARNm de RORγ se expresa abundantemente, los intentos de detectar la proteína RORγ no han tenido éxito; por lo tanto, no está claro si realmente se expresa la proteína RORγ. [12] De acuerdo con esto, los principales fenotipos identificados en ratones knockout para RORγ-/- (donde no se expresa ninguna isoforma) son aquellos asociados con la función del sistema inmunológico de RORγt [13] y una isoforma específica para knockout de RORγt mostró un fenotipo idéntico al RORγ- /- knockear. [13] Por otro lado, los fenotipos circadianos de ratones RORγ-/- [14] en tejidos donde la isoforma RORγt se expresa en cantidades mínimas abogan por la expresión de la isoforma RORγ funcional. La ausencia de proteína en estudios previos puede deberse al ritmo circadiano de expresión de alta amplitud de esta isoforma en algunos tejidos.

El ARNm se expresa en diversos tejidos periféricos, ya sea de forma circadiana (p. ej., en el hígado y el riñón) o de forma constitutiva (p. ej., en el músculo). [15] [16]

A diferencia de otros genes ROR , el gen RORC no se expresa en el sistema nervioso central .

RORγt

La segunda isoforma, RORγt, se expresa en varias células inmunitarias. De ellos, los ejemplos más destacados son los timocitos CD4 + / CD8 + inmaduros , las células T auxiliares 17 ( Th17 ) y las células linfoides innatas tipo 3 ( ILC3 ). Los ratones que carecen de RORγt carecen de ganglios linfáticos y placas de Peyer debido a la falta de células inductoras de tejido linfoide (LTi), una subpoblación de ILC3 e importantes impulsores de la organogénesis linfoide. [13] [17] [18] [19] Se están desarrollando inhibidores de RORγt para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide . [12] [20]

Función

La proteína RORγ es un factor de transcripción de unión al ADN y es miembro de la subfamilia NR1 de receptores nucleares . [21] Aunque las funciones específicas de este receptor nuclear aún no se han caracterizado completamente, algunas funciones surgen de la literatura sobre el gen del ratón.

Ritmos circadianos

La isoforma RORγ parece estar implicada en la regulación de los ritmos circadianos . Esta proteína puede unirse y activar el promotor del gen ARNTL (BMAL1) , [15] [22] un factor de transcripción fundamental para la generación de ritmos circadianos fisiológicos. Además, dado que los niveles de RORγ son rítmicos en algunos tejidos (hígado, riñón), se ha propuesto imponer un patrón de expresión circadiano en varios genes controlados por el reloj, [14] por ejemplo, el regulador del ciclo celular p21 . [23] Por el contrario, también se ha demostrado que las ILC3 entéricas RORγt + están bajo control circadiano y son arrastradas por la luz que detecta el núcleo supraquiasmático. Es importante destacar que la eliminación de ARNTL en ILC3 utilizando un promotor RORc interrumpió la defensa entérica, reforzando el papel de la maquinaria del reloj en el control de RORγt. Si bien las propias ILC3 oscilan de manera circadiana y exhiben variaciones diurnas en la expresión de los genes del reloj, no está claro exactamente cómo el reloj central transmite estas señales a las ILC3 RORγt + en el intestino. [24] [25] [26]

Regulación inmune

RORγt es la más estudiada de las dos isoformas. Su funcionalidad mejor comprendida es la del sistema inmunológico . El factor de transcripción es esencial para la organogénesis linfoide en el embrión, en particular los ganglios linfáticos y las placas de Peyer , pero no el bazo . [8] [17] [27] Es esencial para las células inmunitarias específicas responsables de la formación linfoide embrionaria, las células inductoras del tejido linfoide (LTi). [13] Dentro de estas células, el ácido retinoico induce la expresión de RORc . En consecuencia, la eliminación del producto metabólico fundamental del ácido retinoico, la vitamina A, de la dieta de ratones preñados dio como resultado una menor diferenciación de las células LTi embrionarias, lo que provocó ganglios linfáticos más pequeños en la descendencia adulta y, finalmente, una menor capacidad para eliminar un virus . [28] RORγt también desempeña un papel regulador importante en la timopoyesis, al reducir la apoptosis de los timocitos y promover la diferenciación de los timocitos en células T colaboradoras 17 (Th17) proinflamatorias . [17] [27] [29] También desempeña un papel en la inhibición de la apoptosis de células T indiferenciadas y en la promoción de su diferenciación en células Th17, posiblemente mediante la regulación negativa de la expresión del ligando Fas y de IL2 , respectivamente. [6]

A pesar del papel proinflamatorio de RORγt en el timo, se expresa en una subpoblación de células T reg en el colon y es inducido por una microflora simbiótica . La anulación de la actividad del gen generalmente aumenta las citocinas tipo 2 y puede hacer que los ratones sean más vulnerables a la colitis inducida por oxazolona . [30]

Cáncer

RORγ se expresa en ciertos subconjuntos de células madre cancerosas ( EpCAM +/ MSI2 +) en el cáncer de páncreas y muestra una fuerte correlación con el estadio del tumor y la invasión de los ganglios linfáticos . [31] La amplificación del gen RORC también se ha observado en otras neoplasias malignas como el cáncer de pulmón , de mama y de próstata neuroendocrino . [31]

Ligandos

Se ha demostrado que los intermediarios dentro de la vía del colesterol activan RORγt. [32] Se afirma que varios oxiesteroles son un activador de RORγ, pero con menor potencia como intermediarios del colesterol. [33] [32]

Como objetivo de drogas

Como el antagonismo del receptor RORγ puede tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, se han desarrollado varios antagonistas sintéticos del receptor RORγ. [34]

Los agonistas pueden permitir que el sistema inmunológico combata el cáncer. LYC-55716 es un agonista oral selectivo de RORγ (RORgamma) en ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos. [35] [36]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000143365 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000028150 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Hirose T, Smith RJ, Jetten AM (diciembre de 1994). "ROR gamma: el tercer miembro de la subfamilia de receptores huérfanos ROR/RZR que se expresa altamente en el músculo esquelético". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 205 (3): 1976–1983. doi :10.1006/bbrc.1994.2902. PMID  7811290.
  6. ^ ab He YW, Deftos ML, Ojala EW, Bevan MJ (diciembre de 1998). "RORgamma t, una nueva isoforma de un receptor huérfano, regula negativamente la expresión del ligando Fas y la producción de IL-2 en las células T". Inmunidad . 9 (6): 797–806. doi :10.1016/S1074-7613(00)80645-7. PMC 2776668 . PMID  9881970. 
  7. ^ ab Villey I, de Chasseval R, de Villartay JP (diciembre de 1999). "RORgammaT, una isoforma específica del timo del receptor nuclear huérfano RORgamma / TOR, está regulada positivamente mediante señalización a través del receptor de células pre-T y se une al promotor TEA". Revista europea de inmunología . 29 (12): 4072–4080. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199912)29:12<4072::AID-IMMU4072>3.0.CO;2-E . PMID  10602018.
  8. ^ ab Eberl G, Littman DR (octubre de 2003). "El papel del receptor de hormonas nucleares RORgammat en el desarrollo de los ganglios linfáticos y las placas de Peyer". Revisiones inmunológicas . 195 : 81–90. doi : 10.1034/j.1600-065X.2003.00074.x . PMID  12969312. S2CID  18769627.
  9. ^ Medvedev A, Chistokhina A, Hirose T, Jetten AM (noviembre de 1997). "Estructura genómica y mapeo cromosómico del gen del receptor nuclear huérfano ROR gamma (RORC)". Genómica . 46 (1): 93-102. doi :10.1006/geno.1997.4980. PMID  9403063.
  10. ^ Medvedev A, Yan ZH, Hirose T, Giguère V, Jetten AM (noviembre de 1996). "Clonación de un ADNc que codifica el receptor murino huérfano RZR / ROR gamma y caracterización de su elemento de respuesta". Gen.​ 181 (1–2): 199–206. doi :10.1016/S0378-1119(96)00504-5. PMID  8973331. S2CID  45306810.
  11. ^ Ortiz MA, Piedrafita FJ, Pfahl M, Maki R (diciembre de 1995). "TOR: un nuevo receptor huérfano expresado en el timo que puede modular las señales de retinoides y hormonas tiroideas". Endocrinología Molecular . 9 (12): 1679–1691. doi : 10.1210/mend.9.12.8614404 . PMID  8614404.
  12. ^ ab Huang Z, Xie H, Wang R, Sun Z (junio de 2007). "El receptor gamma t huérfano relacionado con retinoides es un objetivo terapéutico potencial para controlar la autoinmunidad inflamatoria". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 11 (6): 737–743. doi :10.1517/14728222.11.6.737. PMID  17504012. S2CID  42933457.
  13. ^ abcd Eberl G, Marmon S, Sunshine MJ, Rennert PD, Choi Y, Littman DR (enero de 2004). "Una función esencial del receptor nuclear RORgamma (t) en la generación de células inductoras de tejido linfoide fetal" (PDF) . Inmunología de la naturaleza . 5 (1): 64–73. doi :10.1038/ni1022. PMID  14691482. S2CID  24160834.
  14. ^ ab Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA (febrero de 2008). Takahashi JS (ed.). "Función redundante de REV-ERBalpha y beta y papel no esencial del ciclo de Bmal1 en la regulación transcripcional de los ritmos circadianos intracelulares". PLOS Genética . 4 (2): e1000023. doi : 10.1371/journal.pgen.1000023 . PMC 2265523 . PMID  18454201. 
  15. ^ ab Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (octubre de 2005). "Control diferencial de la transcripción circadiana de Bmal1 por los receptores nucleares REV-ERB y ROR". Revista de Ritmos Biológicos . 20 (5): 391–403. doi : 10.1177/0748730405277232 . PMID  16267379. S2CID  33279857.
  16. ^ Preitner N, Damiola F, López-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U (julio de 2002). "El receptor nuclear huérfano REV-ERBalpha controla la transcripción circadiana dentro de la extremidad positiva del oscilador circadiano de los mamíferos". Celúla . 110 (2): 251–260. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00825-5 . PMID  12150932. S2CID  15224136.
  17. ^ abc Sun Z, Unutmaz D, Zou YR, Sunshine MJ, Pierani A, Brenner-Morton S, et al. (junio de 2000). "Requisito de RORgamma en la supervivencia de timocitos y desarrollo de órganos linfoides". Ciencia . 288 (5475): 2369–2373. Código Bib : 2000 Ciencia... 288.2369S. doi : 10.1126/ciencia.288.5475.2369. PMID  10875923.
  18. ^ Eberl G, Littman DR (julio de 2004). "Origen tímico de las células T del alfabeto intestinal revelado por el mapeo del destino de las células RORgammat +". Ciencia . 305 (5681): 248–251. Código Bib : 2004 Ciencia... 305.. 248E. doi : 10.1126/ciencia.1096472. PMID  15247480. S2CID  85035657.
  19. ^ Sawa S, Cherrier M, Lochner M, Satoh-Takayama N, Fehling HJ, Langa F, et al. (octubre de 2010). "Análisis de la relación de linaje de células linfoides innatas RORgammat +". Ciencia . 330 (6004): 665–669. Código Bib : 2010 Ciencia... 330..665S. doi : 10.1126/ciencia.1194597. PMID  20929731. S2CID  206528599.
  20. ^ "Merck y Lycera desarrollarán fármacos orales para enfermedades autoinmunes dirigidos a las células Th17". Marzo de 2011.
  21. ^ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H , Lazar M, Muscat G, et al. (Diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXVI. Receptores nucleares huérfanos". Revisiones farmacológicas . 58 (4): 798–836. doi :10.1124/pr.58.4.10. PMID  17132856. S2CID  2619263.
  22. ^ Akashi M, Takumi T (mayo de 2005). "El receptor nuclear huérfano RORalpha regula la transcripción circadiana del reloj central de los mamíferos Bmal1". Naturaleza Biología estructural y molecular . 12 (5): 441–448. doi :10.1038/nsmb925. PMID  15821743. S2CID  20040952.
  23. ^ Gréchez-Cassiau A, Rayet B, Guillaumond F, Teboul M, Delaunay F (febrero de 2008). "El componente del reloj circadiano BMAL1 es un regulador crítico de la expresión de p21WAF1/CIP1 y la proliferación de hepatocitos". La Revista de Química Biológica . 283 (8): 4535–4542. doi : 10.1074/jbc.M705576200 . PMID  18086663.
  24. ^ Godinho-Silva C, Domingues RG, Rendas M, Raposo B, Ribeiro H, da Silva JA, et al. (octubre de 2019). "Los circuitos circadianos sintonizados con el cerebro y con luz incorporada regulan las ILC3 y la homeostasis intestinal". Naturaleza . 574 (7777): 254–258. Código Bib : 2019Natur.574..254G. doi :10.1038/s41586-019-1579-3. PMC 6788927 . PMID  31534216. 
  25. ^ Teng F, Goc J, Zhou L, Chu C, Shah MA, Eberl G, Sonnenberg GF (octubre de 2019). "Un reloj circadiano es esencial para la homeostasis de las células linfoides innatas del grupo 3 en el intestino". Inmunología científica . 4 (40): eax1215. doi :10.1126/sciimmunol.aax1215. PMC 7008004 . PMID  31586011. 
  26. ^ Wang Q, Robinette ML, Billon C, Collins PL, Bando JK, Fachi JL y otros. (octubre de 2019). "Impactos del reloj molecular dependientes e independientes del ritmo circadiano en las células linfoides innatas tipo 3". Inmunología científica . 4 (40): fácil7501. doi : 10.1126/sciimmunol.aay7501. PMC 6911370 . PMID  31586012. 
  27. ^ ab Kurebayashi S, Ueda E, Sakaue M, Patel DD, Medvedev A, Zhang F, Jetten AM (agosto de 2000). "El receptor gamma huérfano relacionado con retinoides (RORgamma) es esencial para la organogénesis linfoide y controla la apoptosis durante la timopoyesis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (18): 10132–10137. Código Bib : 2000PNAS...9710132K. doi : 10.1073/pnas.97.18.10132 . PMC 27750 . PMID  10963675. 
  28. ^ van de Pavert SA, Ferreira M, Domingues RG, Ribeiro H, Molenaar R, Moreira-Santos L, et al. (Abril de 2014). "Los retinoides maternos controlan las células linfoides innatas tipo 3 y establecen la inmunidad de la descendencia". Naturaleza . 508 (7494): 123–127. Código Bib :2014Natur.508..123V. doi : 10.1038/naturaleza13158. PMC 4932833 . PMID  24670648. 
  29. ^ Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ y col. (Septiembre de 2006). "El receptor nuclear huérfano RORgammat dirige el programa de diferenciación de células T auxiliares proinflamatorias IL-17 +". Celúla . 126 (6): 1121-1133. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.035 . PMID  16990136. S2CID  9034013.
  30. ^ Hegazy AN, Powrie F (agosto de 2015). "MICROBIOMA. La microbiota RORregula las células T supresoras intestinales". Ciencia . 349 (6251): 929–930. doi : 10.1126/ciencia.aad0865. PMID  26315421. S2CID  34308646.
  31. ^ ab Lytle NK, Ferguson LP, Rajbhandari N, Gilroy K, Fox RG, Deshpande A, et al. (Abril de 2019). "Un mapa multiescala del estado de las células madre en el adenocarcinoma de páncreas". Celúla . 177 (3): 572–586.e22. doi : 10.1016/j.cell.2019.03.010. PMC 6711371 . PMID  30955884. 
  32. ^ ab Santori FR, Huang P, van de Pavert SA, Douglass EF, Leaver DJ, Haubrich BA, et al. (febrero de 2015). "Identificación de ligandos naturales de RORγ que regulan el desarrollo de células linfoides". Metabolismo celular . 21 (2): 286–298. doi :10.1016/j.cmet.2015.01.004. PMC 4317570 . PMID  25651181. 
  33. ^ Hu X, Wang Y, Hao LY, Liu X, Lesch CA, Sanchez BM, et al. (febrero de 2015). "El metabolismo de los esteroles controla la diferenciación de T (H) 17 generando agonistas endógenos de RORγ". Biología Química de la Naturaleza . 11 (2): 141-147. doi :10.1038/nchembio.1714. PMID  25558972.
  34. ^ Fauber BP, Magnuson S (julio de 2014). "Moduladores del receptor nuclear huérfano γ relacionado con el receptor del ácido retinoico (RORγ o RORc)". Revista de Química Medicinal . 57 (14): 5871–5892. doi :10.1021/jm401901d. PMID  24502334.
  35. ^ Número de ensayo clínico NCT02929862 para "Estudio de LYC-55716 en sujetos adultos con cáncer localmente avanzado o metastásico" en ClinicalTrials.gov
  36. ^ "Lycera anuncia el inicio del estudio de fase 1b del nuevo candidato de inmunooncología LYC-55716 en combinación con pembrolizumab". Enero de 2018.

enlaces externos