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β-Metilamino-L-alanina

La β-metilamino- L -alanina , o BMAA , es un aminoácido no proteinogénico producido por las cianobacterias . La BMAA es una neurotoxina . Su posible papel en diversos trastornos neurodegenerativos es objeto de investigación científica.

Estructura y propiedades

BMAA es un derivado del aminoácido alanina con un grupo metilamino en la cadena lateral . Este aminoácido no proteinógeno se clasifica como una base polar .

Fuentes y detección

Las cianobacterias producen BMAA en ambientes marinos, de agua dulce y terrestres. [2] [3] En cianobacterias cultivadas que no fijan nitrógeno, la producción de BMAA aumenta en un medio sin nitrógeno. [4] Se desconoce la vía biosintética en las cianobacterias, pero se ha planteado la hipótesis de que BMAA y su análogo estructural, el ácido 2,4-diaminobutanoico (2,4-DAB), participan en la eliminación del hierro ambiental. [5] [6] Se ha encontrado BMAA en organismos acuáticos y en plantas con simbiontes cianobacterianos como ciertos líquenes , el helecho flotante Azolla , los pecíolos de las hojas de la planta tropical con flores Gunnera , las cícadas , así como en animales que se alimentan de la cubierta carnosa de las semillas de las cícadas, incluidos los zorros voladores . [7] [8] [9] [10]

Las aletas de tiburón contienen concentraciones elevadas (entre 144 y 1836 ng/mg de carne) de BMAA. [ 11 ] Debido a que la BMAA es una neurotoxina, el consumo de sopa de aleta de tiburón y pastillas de cartílago puede suponer un riesgo para la salud. [12] La toxina se puede detectar mediante varios métodos de laboratorio, entre ellos la cromatografía líquida , la cromatografía líquida de alto rendimiento , la espectrometría de masas , el analizador de aminoácidos , la electroforesis capilar y la espectroscopia de RMN . [13]

Neurotoxicidad

La BMAA puede atravesar la barrera hematoencefálica en ratas. Tarda más en llegar al cerebro que a otros órganos, pero una vez allí, queda atrapada en las proteínas y forma un reservorio que se libera lentamente con el tiempo. [14] [15]

Mecanismos

Aunque los mecanismos por los cuales la BMAA causa disfunción y muerte de neuronas motoras no se comprenden por completo, la investigación actual sugiere que existen múltiples mecanismos de acción. De manera aguda, la BMAA puede actuar como una excitotoxina en los receptores de glutamato, como NMDA , AMPA dependiente de calcio y receptores de kainato . [16] [17] Se cree que la activación del receptor metabotrópico de glutamato 5 induce estrés oxidativo en la neurona por agotamiento de glutatión . [18]

La BMAA puede incorporarse incorrectamente en proteínas nacientes en lugar de la L -serina , lo que posiblemente cause un plegamiento y agregación incorrectos de las proteínas, ambos rasgos distintivos de las enfermedades enredadas , incluidas la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la enfermedad de cuerpos de Lewy . La investigación in vitro ha demostrado que la asociación de proteínas de la BMAA puede inhibirse en presencia de un exceso de L -serina. [19]

Efectos

Un estudio realizado en 2015 con monos vervet ( Chlorocebus sabaeus ) en St. Kitts, que son homocigotos para el gen apoE4 (una condición que en humanos es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer), encontró que los monos vervet a los que se les administró BMAA por vía oral desarrollaron características histopatológicas distintivas de la enfermedad de Alzheimer, incluidas placas beta amiloide y acumulación de ovillos neurofibrilares . Se encontró que los monos vervet en el ensayo alimentados con dosis más pequeñas de BMAA tenían disminuciones correlativas en estas características patológicas. Además, se encontró que los monos vervet a los que se les administró BMAA junto con serina tenían un 70% menos de placas beta-amiloide y ovillos neurofibrilares que los que recibieron BMAA solo, lo que sugiere que la serina puede ser protectora contra los efectos neurotóxicos de la BMAA.

Este experimento representa el primer modelo in vivo de la enfermedad de Alzheimer que presenta tanto placas de beta-amiloide como proteína tau hiperfosforilada. Este estudio también demuestra que la BMAA, una toxina ambiental, puede desencadenar una enfermedad neurodegenerativa como resultado de una interacción entre genes y ambiente. [20]

Se han descrito enfermedades locomotoras degenerativas en animales que pastan especies de cícadas , lo que ha alimentado el interés por un posible vínculo entre la planta y la etiología de la ELA/PDC. Investigaciones de laboratorio posteriores descubrieron la presencia de BMAA. La BMAA indujo una neurotoxicidad grave en los macacos rhesus , que incluyó: [21]

Hay informes de que concentraciones bajas de BMAA pueden matar selectivamente neuronas motoras cultivadas de médula espinal de ratón y producir especies reactivas de oxígeno . [17] [22]

Los científicos también han descubierto que las ratas recién nacidas tratadas con BMAA muestran una neurodegeneración progresiva en el hipocampo, incluyendo inclusiones fibrilares intracelulares, y deterioro del aprendizaje y la memoria en la edad adulta. [23] [24] [25] Se ha informado que la BMAA se excreta en la leche materna de roedores y posteriormente se transfiere a las crías lactantes, lo que sugiere que la leche materna y de vaca podrían ser otras posibles vías de exposición. [26]

Casos humanos

La exposición alimentaria crónica a BMAA ahora se considera una causa del complejo de esclerosis lateral amiotrófica / parkinsonismo - demencia (ELA/PDC) que tuvo una tasa de incidencia extremadamente alta entre el pueblo chamorro de Guam . [27] Los chamorros llaman a la condición lytico-bodig . [28] En la década de 1950, las tasas de prevalencia de ELA/PDC y las tasas de mortalidad de los residentes chamorros de Guam y Rota eran 50-100 veces mayores que las de los países desarrollados, incluido Estados Unidos. [28] No se encontraron factores hereditarios o virales demostrables para la enfermedad, y una disminución posterior de ELA/PDC después de 1963 en Guam condujo a la búsqueda de agentes ambientales responsables. [29] El uso de harina hecha de semillas de cícadas ( Cycas micronesica [30] ) en alimentos tradicionales disminuyó a medida que esa planta se volvió más rara y la población chamorro se americanizó después de la Segunda Guerra Mundial. [31] Las cícadas albergan cianobacterias simbióticas del género Nostoc en raíces especializadas que emergen a través de la hojarasca hacia la luz; estas cianobacterias producen BMAA. [32]

Además de consumir alimentos tradicionales directamente de la harina de cícadas, los seres humanos pueden ingerir BMAA a través de la biomagnificación . Los zorros voladores , un manjar de los chamorros , se alimentan de la cubierta carnosa de las semillas de las cícadas y concentran la toxina en sus cuerpos. Se analizaron veinticuatro ejemplares de zorros voladores de colecciones de museos para detectar BMAA, que se encontró en grandes concentraciones en los zorros voladores de Guam. [33] A partir de 2021, los estudios continuaron examinando la biomagnificación de BMAA en sistemas marinos y estuarinos y su posible impacto en la salud humana fuera de Guam. [34]

Estudios sobre tejido cerebral humano de ELA/PDC, ELA, enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y controles neurológicos indicaron que la BMAA está presente en la enfermedad neurodegenerativa progresiva no genética, pero no en los controles o en la enfermedad de Huntington de base genética. [35] [36] [37] [38]

A partir de 2021, continuó la investigación sobre el papel de la BMAA como factor ambiental en las enfermedades neurodegenerativas. [39] [40] [41]

Ensayos clínicos

Las formas seguras y eficaces de tratar a pacientes con ELA con L -serina, que se ha descubierto que protege a los primates no humanos de la neurodegeneración inducida por BMAA, han sido objetivos de los ensayos clínicos realizados por Phoenix Neurological Associates y la clínica Forbes/Norris ALS/MND y patrocinados por el Instituto de Etnomedicina. [42] [43]

Véase también

Referencias

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