Nacida en el Booth Memorial Hospital en Flushing, Queens, Nueva York, era la tercera hija de Pauline Robinson (1896-1949) y Marvin Pierce (1893-1969).
Creció junto a sus hermanos Martha, James y Scott en la ciudad de Rye, Nueva York.
Con tan solo 16 años conoció a George Herbert Walker Bush cuando este era un estudiante de la Phillips Academy en Massachusetts.
Él y Barbara tuvieron seis hijos: La familia Bush pronto se trasladó a Midland, Texas.
Mientras George iniciaba su carrera política, Barbara se dedicó a la crianza de sus hijos.
Como esposa del vicepresidente —y posteriormente presidente—, Barbara Bush apoyó y trabajó por la causa de la alfabetización universal, para lo cual fundó la Fundación Barbara Bush para la Alfabetización Familiar mientras estaba en la Casa Blanca, y luego teniendo un rol activo en esta luego de que su marido dejase la presidencia.
Continuó su dedicación a la eliminación del ciclo generacional de analfabetismo en los Estados Unidos al apoyar programas para que padres e hijos pequeños pudiesen aprender juntos.
Bush apareció en The Oprah Winfrey Show para discutir la situación y habló regularmente en Story Time de la Sra.
Durante su vida, la Barbara permaneció activa en la fundación y se desempeñó como presidenta honoraria.