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Adyuvante inmunológico

En inmunología , un adyuvante es una sustancia que aumenta o modula la respuesta inmunitaria a una vacuna . [1] La palabra "adyuvante" proviene del latín adiuvare , que significa ayudar o auxiliar. "Un adyuvante inmunológico se define como cualquier sustancia que actúa para acelerar, prolongar o mejorar las respuestas inmunitarias específicas de antígeno cuando se usa en combinación con antígenos de vacunas específicos ". [2]

En los primeros tiempos de la fabricación de vacunas, se suponía acertadamente que las variaciones significativas en la eficacia de los distintos lotes de la misma vacuna se debían a la contaminación de los recipientes de reacción. Sin embargo, pronto se descubrió que una limpieza más escrupulosa parecía reducir la eficacia de las vacunas y que algunos contaminantes incluso mejoraban la respuesta inmunitaria.

Existen muchos adyuvantes conocidos de uso generalizado, incluidas sales de aluminio, aceites y virosomas . [3]

Descripción general

Los adyuvantes en inmunología se utilizan a menudo para modificar o aumentar los efectos de una vacuna estimulando el sistema inmunológico para que responda a la vacuna de forma más vigorosa y, de este modo, proporcione una mayor inmunidad a una enfermedad en particular . Los adyuvantes cumplen esta tarea imitando conjuntos específicos de moléculas conservadas evolutivamente , los llamados patrones moleculares asociados a patógenos , que incluyen liposomas , lipopolisacáridos , jaulas moleculares para antígenos , componentes de las paredes celulares bacterianas y ácidos nucleicos endocitados como ARN , ARN bicatenario , ADN monocatenario y ADN que contiene dinucleótidos CpG no metilados . [4] Debido a que los sistemas inmunológicos han evolucionado para reconocer estas fracciones antigénicas específicas , la presencia de un adyuvante junto con la vacuna puede aumentar en gran medida la respuesta inmune innata al antígeno al aumentar las actividades de las células dendríticas , los linfocitos y los macrófagos al imitar una infección natural . [5] [6]

Tipos

Adyuvantes inorgánicos

Sales de aluminio

Existen muchos adyuvantes, algunos de los cuales son inorgánicos , que tienen el potencial de aumentar la inmunogenicidad . [14] [15] El alumbre fue la primera sal de aluminio utilizada para este propósito, pero ha sido reemplazada casi por completo por hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio para vacunas comerciales. [16] Las sales de aluminio son los adyuvantes más utilizados en las vacunas humanas. Su actividad adyuvante se describió en 1926. [17]

El mecanismo preciso de las sales de aluminio sigue sin estar claro, pero se han obtenido algunos conocimientos al respecto. Anteriormente se pensaba que funcionaban como sistemas de administración al generar depósitos que atrapaban antígenos en el lugar de la inyección, lo que proporcionaba una liberación lenta que seguía estimulando el sistema inmunológico. [18] Sin embargo, los estudios han demostrado que la eliminación quirúrgica de estos depósitos no tuvo ningún impacto en la magnitud de la respuesta de IgG1 . [19]

El alumbre puede hacer que las células dendríticas y otras células inmunes secreten interleucina 1 beta (IL‑1β), una señal inmune que promueve la producción de anticuerpos. El alumbre se adhiere a la membrana plasmática de la célula y reorganiza ciertos lípidos allí. Al ser estimuladas a la acción, las células dendríticas recogen el antígeno y se dirigen rápidamente a los ganglios linfáticos, donde se adhieren firmemente a una célula T colaboradora y presumiblemente inducen una respuesta inmune. Un segundo mecanismo depende de que el alumbre mate a las células inmunes en el lugar de la inyección, aunque los investigadores no están seguros exactamente de cómo el alumbre mata a estas células. Se ha especulado que las células moribundas liberan ADN que actúa como una alarma inmunológica. Algunos estudios encontraron que el ADN de las células moribundas hace que se adhieran más firmemente a las células T colaboradoras, lo que en última instancia conduce a una mayor liberación de anticuerpos por parte de las células B. No importa cuál sea el mecanismo, el alumbre no es un adyuvante perfecto porque no funciona con todos los antígenos (por ejemplo, malaria y tuberculosis). [20] Sin embargo, investigaciones recientes indican que el alumbre formulado en forma de nanopartículas en lugar de micropartículas puede ampliar la utilidad de los adyuvantes de alumbre y promover efectos adyuvantes más fuertes. [21]

Adyuvantes orgánicos

El adyuvante completo de Freund es una solución de Mycobacterium tuberculosis inactivado en aceite mineral, desarrollado en 1930. No es lo suficientemente seguro para el uso humano. Una versión sin la bacteria, que es solo aceite en agua, se conoce como adyuvante incompleto de Freund. Ayuda a que las vacunas liberen antígenos durante más tiempo. A pesar de los efectos secundarios, su beneficio potencial ha dado lugar a algunos ensayos clínicos. [17]

El escualeno es un compuesto orgánico natural que se utiliza en vacunas humanas y animales. El escualeno es un aceite, formado por átomos de carbono e hidrógeno, producido por plantas y está presente en muchos alimentos. El escualeno también es producido por el hígado humano como precursor del colesterol y está presente en el sebo humano . [22] MF59 es una emulsión de aceite en agua de adyuvante de escualeno que se utiliza en algunas vacunas humanas. En 2021, se han administrado más de 22 millones de dosis de una vacuna con escualeno, FLUAD, sin que se hayan notificado efectos adversos graves. [23] AS03 es otro adyuvante que contiene escualeno. [24] Además, también se ha demostrado que las emulsiones O/W a base de escualeno incorporan de forma estable adyuvantes TLR7/8 de moléculas pequeñas (por ejemplo, PVP-037) y dan lugar a una mayor adyuvancia a través del sinergismo. [13]

El extracto vegetal QS-21 es un liposoma compuesto por dos saponinas vegetales de Quillaja saponaria , un árbol de corteza de jabón chileno. [25] [26]

El monofosforil lípido A (MPL), una versión desintoxicada del lipopolisacárido de la bacteria Salmonella Minnesota , interactúa con el receptor TLR4 para mejorar la respuesta inmunitaria. [27] [17]

La combinación de QS-21, colesterol y MPL forma el adyuvante AS01 [11] que se utiliza en la vacuna Shingrix aprobada en 2017, [27] así como en la vacuna contra la malaria aprobada Mosquirix . [11]

El adyuvante Matrix-M es un complejo inmunoestimulante (ISCOM) que consta de nanoesferas hechas de QS-21, colesterol y fosfolípidos . [26] Se utiliza en la vacuna aprobada Novavax Covid-19 y en la vacuna contra la malaria R21/Matrix-M.

Varios oligonucleótidos de citosina fosfoguanosina (CpG) no metilados activan el receptor TLR9 que está presente en varios tipos de células del sistema inmunitario. El adyuvante CpG 1018 se utiliza en una vacuna aprobada contra la hepatitis B. [11]

Respuesta inmune adaptativa

Para comprender los vínculos entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa para ayudar a fundamentar una función adyuvante en la mejora de las respuestas inmunes adaptativas al antígeno específico de una vacuna, se deben considerar los siguientes puntos:

Este proceso llevado a cabo tanto por las células dendríticas como por los macrófagos se denomina presentación de antígeno y representa un vínculo físico entre las respuestas inmunes innata y adaptativa.

Tras la activación, los mastocitos liberan heparina e histamina para aumentar eficazmente el tráfico hacia el sitio de infección y cerrarlo para permitir que las células inmunitarias de ambos sistemas limpien la zona de patógenos. Además, los mastocitos también liberan quimiocinas que dan lugar a la quimiotaxis positiva de otras células inmunitarias de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al área infectada. [30] [31]

Debido a la variedad de mecanismos y vínculos entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, una respuesta inmunitaria innata potenciada por adyuvantes da como resultado una respuesta inmunitaria adaptativa potenciada. En concreto, los adyuvantes pueden ejercer sus efectos potenciadores del sistema inmunitario de acuerdo con cinco actividades inmunofuncionales. [32]

Receptores tipo Toll

La capacidad del sistema inmune para reconocer moléculas que son ampliamente compartidas por los patógenos se debe, en parte, a la presencia de receptores inmunes llamados receptores tipo Toll (TLR) que se expresan en las membranas de los leucocitos , incluyendo células dendríticas , macrófagos , células asesinas naturales , células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y células no inmunes ( células epiteliales y endoteliales , y fibroblastos ). [33]

La unión de ligandos  (ya sea en forma de adyuvante utilizado en vacunaciones o en forma de fracciones invasivas durante períodos de infección natural) a los TLR marca los eventos moleculares clave que finalmente conducen a respuestas inmunes innatas y al desarrollo de inmunidad adquirida específica para el antígeno. [34] [35]

En 2016, varios ligandos TLR se encontraban en desarrollo clínico o se estaban probando en modelos animales como posibles adyuvantes. [36]

Complicaciones médicas

Humanos

Las sales de aluminio utilizadas en muchas vacunas humanas son consideradas seguras por la Administración de Alimentos y Medicamentos . [37] Aunque hay estudios que sugieren el papel del aluminio, especialmente los complejos de aluminio-antígeno altamente biodisponibles inyectados cuando se utilizan como adyuvante, en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , [38] la mayoría de los investigadores no apoyan una conexión causal con el aluminio. [39] Los adyuvantes pueden hacer que las vacunas sean demasiado reactogénicas , lo que a menudo conduce a fiebre . Este es a menudo un resultado esperado después de la vacunación y generalmente se controla en los bebés con medicamentos de venta libre si es necesario.

En los países escandinavos y otros países europeos, se observó un aumento del número de casos de narcolepsia (un trastorno crónico del sueño) en niños y adolescentes después de las vacunaciones para abordar la pandemia de "gripe porcina" H1N1 en 2009. La narcolepsia se ha asociado anteriormente con el subtipo HLA DQB1*602, lo que ha llevado a la predicción de que es un proceso autoinmune. Después de una serie de investigaciones epidemiológicas, los investigadores encontraron que la mayor incidencia se correlacionaba con el uso de la vacuna contra la influenza con adyuvante AS03 ( Pandemrix ). Las personas vacunadas con Pandemrix tienen un riesgo casi doce veces mayor de desarrollar la enfermedad. [40] [41] El adyuvante de la vacuna contenía vitamina E que no era más que la ingesta dietética normal de un día. La vitamina E aumenta los fragmentos específicos de hipocretina que se unen a DQB1*602 en experimentos de cultivo celular, lo que lleva a la hipótesis de que la autoinmunidad puede surgir en individuos genéticamente susceptibles, [42] pero no hay datos clínicos que respalden esta hipótesis. El tercer ingrediente de AS03 es el polisorbato 80. [24] El polisorbato 80 también se encuentra en las vacunas contra la COVID-19 de Oxford-AstraZeneca y Janssen . [43] [44] 

Animales

Los adyuvantes de aluminio han causado la muerte de neuronas motoras en ratones [45] cuando se inyectaron directamente en la columna vertebral, en la nuca, y se ha informado que las suspensiones de aceite y agua aumentan el riesgo de enfermedad autoinmune en ratones. [46] El escualeno ha causado artritis reumatoide en ratas que ya eran propensas a la artritis. [47]

En los gatos, el sarcoma asociado a la vacuna (VAS) se produce a una tasa de 1 a 10 por cada 10 000 inyecciones. En 1993, se estableció una relación causal entre el VAS y la administración de vacunas antirrábicas y FeLV con adyuvante de aluminio mediante métodos epidemiológicos , y en 1996 se formó el Grupo de trabajo sobre sarcoma felino asociado a la vacuna para abordar el problema. [48] Sin embargo, la evidencia es contradictoria sobre si los tipos de vacunas, los fabricantes o los factores se han asociado con los sarcomas. [49]

Controversia

Señalización TLR

A partir de 2006 , la premisa de que la señalización TLR actúa como el nodo clave en las respuestas inflamatorias mediadas por antígenos ha sido cuestionada ya que los investigadores han observado respuestas inflamatorias mediadas por antígenos en leucocitos en ausencia de señalización TLR. [4] [50] Un investigador encontró que en ausencia de MyD88 y Trif (proteínas adaptadoras esenciales en la señalización TLR), aún podían inducir respuestas inflamatorias, aumentar la activación de las células T y generar una mayor abundancia de células B utilizando adyuvantes convencionales ( alumbre , adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund y dicorinomicolato de monofosforil-lípido A/trehalosa ( adyuvante de Ribi )). [4]

Estas observaciones sugieren que, aunque la activación de TLR puede conducir a aumentos en las respuestas de anticuerpos, no es necesaria para inducir respuestas innatas y adaptativas mejoradas a los antígenos.

La investigación de los mecanismos que subyacen a la señalización de los TLR ha sido importante para comprender por qué los adyuvantes utilizados durante las vacunaciones son tan importantes para aumentar las respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos específicos . Sin embargo, sabiendo que la activación de los TLR no es necesaria para los efectos de mejora inmunitaria causados ​​por los adyuvantes comunes, podemos concluir que, con toda probabilidad, existen otros receptores además de los TLR que aún no se han caracterizado, lo que abre la puerta a futuras investigaciones.

Seguridad

Los informes posteriores a la primera Guerra del Golfo vincularon los adyuvantes de la vacuna contra el ántrax [51] con el síndrome de la Guerra del Golfo en las tropas estadounidenses y británicas. [52] El Departamento de Defensa de los Estados Unidos negó rotundamente las afirmaciones.

En 2006, al analizar la seguridad del escualeno como adyuvante, la Organización Mundial de la Salud declaró que "será necesario realizar un seguimiento para detectar cualquier efecto adverso relacionado con la vacuna". [53] La OMS no ha publicado ningún seguimiento de ese tipo.

Posteriormente, el Centro Nacional de Información Biotecnológica de Estados Unidos publicó un artículo en el que se analizaba la seguridad comparativa de los adyuvantes de las vacunas y en el que se afirmaba que "el mayor desafío pendiente en el campo de los adyuvantes es descifrar la posible relación entre los adyuvantes y las raras reacciones adversas a las vacunas, como la narcolepsia, la miofascitis macrofágica o la enfermedad de Alzheimer". [54]

Véase también

Referencias

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