Ha trabajado en películas como Manny & Lo, The Adventures of Sebastian Cole, Find Me Guilty, Celebrity, Before the Devil Knows You're Dead, Wrong Turn 2: Dead End, y en series de televisión como Los Soprano, Boardwalk Empire y Halt and Catch Fire.
Al año siguiente le dieron su primer papel protagonista en el cortometraje Number One Fan junto a Glenn Fitzgerald, y pronto le seguirían papeles en Wrestling with Alligators con Joely Richardson, la bien recibida The Adventures of Sebastian Cole junto a Adrian Grenier, y Second Skin nuevamente con Fitzgerald.
En 2000 fue estrenada Red Dirt, seguida de la película independiente Lonesome y Storytelling con Selma Blair.
En 2004 volvió a actuar, como invitada en la serie Medium, como protagonista en Spectropia y en rol secundario en Find Me Guilty.
Palladino interpretó a Angela Darmody, esposa de Jimmy (Michael Pitt), en la primera y segunda temporada.