Un agonista nicotínico es un fármaco que imita la acción de la acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). El nAChR recibe su nombre por su afinidad por la nicotina.
Los ejemplos incluyen nicotina (por definición), acetilcolina (el agonista endógeno de los nAChR), colina , epibatidina , lobelina , vareniclina y citisina . [1]
La nicotina es conocida desde hace siglos por su efecto intoxicante. Los químicos alemanes Posselt y Reimann la aislaron por primera vez en 1828 de la planta del tabaco . [2]
El descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria animal fue descubierto por investigaciones in vivo a mediados de la década de 1980. Esas investigaciones llevaron a una nueva era en los estudios del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) y su estimulación, pero hasta entonces el enfoque se había centrado principalmente en la adicción a la nicotina. [3] [4] El desarrollo de agonistas de nAChR comenzó a principios de la década de 1990 después del descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina. Algunas investigaciones mostraron una posible opción de terapia en investigaciones preclínicas. ABT-418 fue uno de los primeros de una serie de agonistas de nAChR y fue diseñado por Abbott Labs . [4] ABT-418 mostró un aumento significativo del rendimiento de coincidencia retardada con la muestra (DMTS) en monos macacos maduros de diferentes especies y sexos. [5] ABT-418 también se ha examinado como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: esos experimentos mostraron resultados positivos. [4]
Uno de los primeros compuestos activos del nAChR, además de la nicotina, que se comercializó como fármaco fue la galantamina , un alcaloide vegetal que funciona como un inhibidor débil de la colinesterasa (IC50 = 5 μM) así como un sensibilizador alostérico para los nAChR (EC50 = 50 nM). [6]
En el sistema nervioso humano , las señales colinérgicas nicotínicas se extienden por todo el sistema, donde el neurotransmisor acetilcolina (ACh) desempeña un papel clave en la activación de los canales iónicos controlados por ligando . [7] El sistema colinérgico es una vía nerviosa vital, donde las neuronas colinérgicas sintetizan, almacenan y liberan el neurotransmisor ACh. Los principales receptores que convierten los mensajes de ACh son los receptores colinérgicos muscarínicos de acetilcolina , los nAChR neuronales y musculares. Al mirar hacia atrás en la historia evolutiva, se considera que la ACh es la molécula transmisora más antigua y se hizo presente antes que la célula nerviosa. En el sistema nervioso, la estimulación colinérgica mediada por los nAChR controla vías como la liberación de transmisores y la sensibilidad celular, que pueden influir en la actividad fisiológica, incluido el sueño, la ansiedad, el procesamiento del dolor y las funciones cognitivas. [8]
Los nAChR son receptores colinérgicos que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y los músculos esqueléticos. Estos receptores son canales iónicos regulados por ligando con sitios de unión para la acetilcolina y otras moléculas. Cuando la ACh u otros agonistas se unen a los receptores, estabilizan el estado abierto del canal iónico, lo que permite la entrada de cationes como los iones de potasio, calcio y sodio. Los nAChR están formados por diferentes subunidades que determinan la estructura cuaternaria del receptor. Estas subunidades son las subunidades α (α1−α10), las subunidades β (β1−β4), una subunidad δ, una subunidad γ y una subunidad ε. Los nAChR pueden ser heteroméricos u homoméricos . Los receptores heteroméricos que se encuentran en el sistema nervioso central están formados por dos subunidades α y tres subunidades β con el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α y la subunidad adyacente. Estos receptores contienen dos sitios de unión por receptor y tienen diferente afinidad por las sustancias químicas en función de la composición de las subunidades. Ambos sitios de unión trabajan juntos y, por lo tanto, ambos sitios deben estar ocupados por un agonista del nAChR para que pueda tener lugar la activación del canal. [9] Se ha demostrado que los nAChR que contienen subunidades α2−α6 y β2−β4 tienen mayor afinidad por la ACh que otros receptores. Los receptores homoméricos contienen 5 subunidades idénticas, tienen 5 sitios de unión ubicados en la interfaz entre dos subunidades adyacentes. En el año 2000 se habían identificado dos receptores homoméricos en humanos, los receptores α7 y α8. [8] [10] [11] [12]
Existen dos sitios de unión en los nAChR heteroméricos; para estabilizar la forma abierta de los nAChR, ambos sitios de unión deben estar ocupados por un agonista, como la nicotina o la ACh. [11]
El sitio de unión de la ACh del nAChR está formado por seis bucles, denominados A–F. Los bucles A, B y C del sitio de unión forman parte de la subunidad α y son los componentes principales del sitio de unión. La subunidad adyacente a la subunidad α (γ, δ, ε o β) contiene los bucles D, E y F. [11]
Los α4β2 nAChR contienen dos subunidades α4 y tres subunidades β2, por lo que tienen dos sitios de unión para la ACh y otros agonistas . Los α4β2 nAChR representan aproximadamente el 90% de los nAChR en el cerebro humano y cuando se exponen crónicamente a la nicotina u otros agonistas de la nicotina conducen a un aumento en la densidad de los receptores α4β2, que es lo opuesto a lo que suele suceder cuando otros receptores están expuestos crónicamente a sus agonistas. El receptor α4β2 ha sido ampliamente estudiado en relación con la enfermedad de Alzheimer, así como para la dependencia de la nicotina y en 2009 hay varios medicamentos en el mercado que se dirigen específicamente al α4β2 nAChR. [13] [14]
Los receptores α7 son receptores de acetilcolina neuronales homoméricos que constan de cinco subunidades α7 y tienen cinco sitios de unión de ACh. Se ha informado que la expresión anormal de los receptores α7 influye en la progresión de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia . No se cree que los α7 tengan tanta afinidad por la nicotina como el receptor heteromérico, pero en cambio han mostrado más afinidad por la alfa bungarotoxina , que es un antagonista nicotínico que se encuentra en el veneno de algunas serpientes. Por lo tanto, se cree que la focalización de los receptores α7 es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. [9] [15]
Los nAChR se encuentran en la unión neuromuscular de los músculos esqueléticos. Se han encontrado dos receptores diferentes, uno de los cuales se ha encontrado principalmente en adultos y contiene dos subunidades α1, una β1, una ε y una δ, el otro se ha encontrado en fetos y contiene la subunidad γ en lugar de la subunidad ε. Los nAChR participan en la despolarización de la placa terminal muscular al aumentar la permeabilidad a los cationes, lo que conduce a la contracción de los músculos esqueléticos. [16] Los nAChR que se encuentran en el sistema del músculo esquelético tienen dos sitios de unión de ACh, uno de los cuales se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y δ, mientras que el otro se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y γ o ε. Entre los antagonistas de los nAChR diseñados específicamente para el sistema neuromuscular se encuentran los gases nerviosos y otros venenos diseñados para matar rápidamente a humanos u otros animales e insectos. [12]
La ACh se une al nAChR debido a la diferencia de carga entre la molécula y la superficie del receptor. Cuando se une al nAChR, la ACh encaja en un bolsillo de unión formado por los bucles A, B y C que pertenecen a la subunidad α y la subunidad adyacente. Cuando la ACh se encaja en el bolsillo de unión, los bucles del nAChR experimentan un movimiento que conduce a una coordinación de la molécula de ACh en el bolsillo, mejorando los enlaces químicos entre la molécula y el receptor. Después del movimiento de los bucles que pertenecen a la subunidad α, a veces es posible que la molécula de ACh forme un enlace, por ejemplo, un puente salino, con la subunidad adyacente, mejorando aún más los enlaces entre el receptor y la ACh. [17]
Los fármacos que influyen en los nAChR pueden ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas . [1] Sin embargo, los agonistas, por ejemplo la nicotina, pueden actuar como agentes despolarizantes cuando se exponen a los nAChR durante algún tiempo (segundos o minutos, dependiendo de la concentración y el subtipo de nAChR); la exposición crónica al agonista también puede conducir a una desactivación funcional duradera debido a la desensibilización rápida y persistente. Se han estudiado los agonistas parciales de nAChR ya que parecen ser útiles para dejar de fumar. Se cree que los agonistas parciales se unen a los nAChR y estimulan la liberación de dopamina en porciones más pequeñas que los agonistas y, por lo tanto, compensan la ausencia de nicotina. [18]
La falta de especificidad entre algunos de los agonistas nicotínicos es bien conocida y es un problema potencial cuando se utilizan para tratar enfermedades que requieren dirigirse a un subtipo específico de nAChR. Entre estos agonistas no específicos se encuentran, por ejemplo, la ACh, la nicotina y la epibatidina , que se dirigen a más de un subtipo de nAChR. [19] [20]
El desarrollo del farmacóforo agonista del nAChR comenzó en 1970, cuando se propuso que la unión de los agonistas a un receptor dependía de un átomo de nitrógeno cargado positivamente y de un enlace de hidrógeno formado a partir de un átomo de oxígeno del grupo carbonilo en la acetilcolina o un átomo de nitrógeno en la (S)-nicotina. Desde entonces se ha demostrado que un centro catiónico, átomos que son electronegativos y capaces de formar enlaces de hidrógeno junto con el centro del anillo de piridina en la (S)-nicotina son favorables. La estereoquímica es una parte del farmacóforo, como se ve claramente con la (S)- y la (R)-nicotina, donde el enantiómero (S)- es 10-100 veces más potente. El anillo azabicíclico de la epibatidina es otro ejemplo de interacciones estéricas favorables para los receptores. Se ha sugerido que una distancia específica entre nitrógeno, N + -N, es importante para la afinidad del agonista, pero ha surgido un debate sobre su influencia. Una teoría más reciente sostiene que una distancia de 7-8 Å entre los puntos que complementan el átomo de nitrógeno protonado y el aceptor de enlaces de hidrógeno mejorará la potencia. La baja densidad electrónica cerca del nitrógeno protonado y la mayor densidad electrónica cerca del anillo de piridina son favorables en los ligandos de nicotina protonados que contienen el anillo de piridina. En los últimos años, los investigadores se han interesado más en los receptores de subtipo α7 y α4β2 en el desarrollo de fármacos para tratar la dependencia de la nicotina y el deterioro cognitivo como el Alzheimer. [21]
Se han llevado a cabo varios modelos en los que se prueba la afinidad de los agonistas del nAChR por el subtipo de receptor para ayudar a identificar las moléculas, los grupos y la conformación estérica que son vitales para una mayor afinidad. Al utilizar un modelo del subtipo de receptor muscular nAChR (α1) 2 β1δγ se obtuvieron los siguientes resultados:
donde la anatoxina tuvo la mayor eficacia de actividad y el tubocurare la menor. La acetilcolina, por otro lado, indujo un tiempo de apertura del receptor mucho más largo, aunque la anatoxina es más potente. Los resultados sugieren que los derivados de la anatoxina serían útiles para comprender las relaciones estructura-actividad (SAR) para los nAChR musculares. [22]
El cloruro de succinilcolina , un fármaco que ya se encuentra en el mercado, es un éster de bischolina y un relajante muscular de acción corta. Los ésteres de bischolina son compuestos que pueden actuar como agonistas competitivos de los nAChR de tipo muscular y se han utilizado en estudios de SAR. En un modelo de nAChR Torpedo (α1) 2 β1δγ se demostró que la potencia de los agonistas de ésteres de bischolina depende de la longitud de la cadena, ya que la potencia aumenta con cadenas más largas. La eficacia parece ser independiente de la longitud de la cadena, ya que la mayor eficacia se observa en ésteres de bischolina con cuatro a siete CH
2unidades y es menor para ambos menos CH
2unidades y más. [23]
La combinación de elementos estructurales de ACh y nicotina, así como la reducción de la flexibilidad conformacional mediante el uso de un anillo de ciclopropano, ha llevado al descubrimiento de ligandos α4β2 nAChR potentes y selectivos. La modulación de tres elementos estructurales, el enlazador, la sustitución en el grupo amino y el anillo de piridina, se puede utilizar para determinar la influencia en la potencia y selectividad de los ligandos. Los factores que disminuyen la unión son el impedimento estérico en el grupo amino y los enlazadores que son cadenas de carbono saturadas/insaturadas. Se prefieren los enlazadores de éter de cadena corta. Se observan efectos beneficiosos en la unión con la sustitución en el anillo de piridina, tanto mono- como disustituciones con halógenos entre otros grupos. La sustitución en el grupo amino con tres amidas diferentes aumentó la afinidad de unión, donde la metilamida tuvo la unión más alta. La unión más baja en las otras amidas sustituidas se explicó por el impedimento estérico o la falta de un grupo metilo, lo que resultó en la pérdida de la interacción hidrofóbica. La estereoquímica del nitrógeno de la piridina y/o del anillo de piridina y sus efectos estereoelectrónicos tienen un efecto beneficioso sutil sobre la unión al α4β2 nAChR. Por lo tanto, se demostró que un ligando de éter piridílico con sustitución de bromo en la piridina y metilamida en el grupo amino tenía la mayor potencia. [24]
La búsqueda de agonistas selectivos y potentes del α7 nAChR ha producido una serie de compuestos que tienen un buen potencial como candidatos a fármacos. Una de esas búsquedas produjo SEN12333 /WAY-317538 entre otros compuestos que tienen perfiles farmacocinéticos deseables y son selectivos de los α7 nAChR sobre los α1, α3 y α4β2 nAChR. Se han propuesto relaciones de estructura-actividad para estos compuestos. [15] El farmacóforo óptimo del agonista del α7 nAChR está formado por tres partes. Hay una fracción básica conectada a una cadena de carbono unida a una fracción aromática por un puente amida. El puente amida se puede invertir sin afectar a la potencia del agonista. Un grupo biarilo muestra más potencia que un grupo monoarilo como fracción aromática y la sustitución en la posición 2 en el último grupo arilo aumentará aún más la potencia. La potencia es mayor para los agonistas con donador/aceptor de H + en el último grupo arilo del grupo biarilo. Una gran cantidad de aceptores de enlaces de hidrógeno podría reducir la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica (BHE) debido a la superficie polar y debe tenerse en cuenta al diseñar agonistas dirigidos a los α7 nAChR. [15]
Varios grupos de amina cíclica pueden actuar como la fracción básica y la potencia permanece relativamente inalterada, por ejemplo, la arilpiperazina , la piperidina y la morfolina . Una amina terciaria acíclica se tolera como la fracción básica, pero los grupos estéricos más grandes se toleran menos. [15]
Se sabe que muchos derivados de la quinuclidina, como la amida de quinuclidina, son agonistas del receptor α7 nAChR. Los estudios de SAR para la amida de quinuclidina han identificado factores que afectan la potencia y la afinidad de estos agonistas. La sustitución para en el anillo de quinuclidina y la configuración 3-(R) en la estereoquímica son favorecidas. Se observa una actividad mejorada cuando un anillo de 5 miembros se fusiona con una fracción aromática. Se observa una mejora adicional cuando el anillo fusionado puede proporcionar resonancia electrónica al carbonilo de la amida, mientras que la actividad disminuirá cuando el anillo fusionado contiene un átomo donador de enlaces de hidrógeno. Se presume que la rigidez de la quinuclidina y la orientación ortogonal del puente de nitrógeno en relación con el grupo carbonilo de la amida son importantes para la unión óptima. La estabilidad de algunos de los derivados de amida de quinuclidina más potentes en modelos in vitro de ratas ha sido baja; sin embargo, al agregar un grupo metilo a la posición 2 en el anillo de quinuclidina, la estabilidad ha aumentado considerablemente. [25]
El desarrollo de los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina comenzó a principios de la década de 1990 después del descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria animal. [3] [4] El desarrollo de los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina ha avanzado mucho desde entonces. Los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina están ganando cada vez más atención como candidatos a fármacos para múltiples trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Alzheimer , la esquizofrenia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la adicción a la nicotina . [26] [27] Los receptores nicotínicos de acetilcolina son receptores que se encuentran en el sistema nervioso central , los sistemas nerviosos periféricos y los músculos esqueléticos. Son canales iónicos controlados por ligando con sitios de unión para la acetilcolina y otros agonistas . Cuando los agonistas se unen a un receptor , estabilizan el estado abierto del canal iónico, lo que permite la entrada de cationes . [9]
En 2009 había en el mercado al menos cinco medicamentos que afectan a los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Otros agonistas nicotínicos, aunque generalmente con uso clínico limitado, incluyen:
Actualmente, la investigación sobre agonistas del receptor de nicotina y el diseño de fármacos están orientados al tratamiento de múltiples enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. [39]
Targacept tiene tres fármacos candidatos que se encuentran en ensayos clínicos : AZD3480 (TC-1734) para el TDAH que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II, AZD1446 (TC-6683) para la enfermedad de Alzheimer en colaboración con AstraZeneca y TC-5619 para disfunciones cognitivas en la esquizofrenia.
Memory Pharmaceuticals, junto con su socio Roche, tiene un candidato a fármaco, MEM 3454 (RG3487), un agonista parcial del receptor nicotínico α7 , para la enfermedad de Alzheimer. [40] [41]
Abbott Laboratories, en asociación con NeuroSearch, tiene dos fármacos candidatos en ensayos clínicos: ABT-894, un agonista selectivo del receptor de nicotina α4β2, para el TDAH y ABT-560, un modulador del receptor nicotínico neuronal, que fue seleccionado por Abbott en 2006 como un nuevo candidato de desarrollo para disfunciones cognitivas. [42]
EnVivo Pharmaceuticals tiene un candidato a fármaco en ensayos clínicos, EVP-6124, un agonista selectivo del receptor de nicotina α7 para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia y un compuesto de seguimiento, EVP-4473, que ha completado con éxito el desarrollo preclínico . [43]
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