Migalastat , comercializado bajo la marca Galafold , es un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Fabry , un trastorno genético poco común. Fue desarrollado por Amicus Therapeutics . La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) le otorgó el estatus de medicamento huérfano en 2004, [5] y la Comisión Europea le siguió en 2006. [6] El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos otorgó al medicamento una aprobación de comercialización bajo el nombre de Galafold en mayo de 2016. [7] [8] [9]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [10]
El migalastat se utiliza para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Fabry en adultos y adolescentes de 16 años o más con una mutación susceptible de tratamiento de la enzima alfa-galactosidasa A (α-GalA). Una mutación "susceptible de tratamiento" es aquella que provoca un plegamiento incorrecto de la enzima, pero que no afectaría significativamente su función. [8]
Basándose en una prueba in vitro , Amicus Therapeutics ha publicado una lista de 269 mutaciones susceptibles y casi 600 no susceptibles. Entre el 35 y el 50 % de las personas con Fabry tienen una mutación susceptible. [8]
El efecto secundario más frecuente en los ensayos clínicos fue el dolor de cabeza (en aproximadamente el 10% de las personas que lo toman). Los efectos secundarios menos comunes (entre el 1 y el 10% de las personas) incluyeron síntomas inespecíficos como mareos, fatiga y náuseas , pero también depresión. No se pudieron evaluar los posibles efectos secundarios poco frecuentes debido al bajo número de sujetos en los ensayos clínicos en los que se midieron los efectos adversos. [8]
Cuando se combina con agalsidasa alfa o beta intravenosa , que son versiones recombinantes de la enzima α-GalA, migalastat aumenta las concentraciones tisulares de α-GalA funcional en comparación con la agalsidasa administrada sola hasta cinco veces. Migalastat no está destinado a combinarse con agalsidasa. [8]
Migalastat no inhibe ni induce las enzimas hepáticas del citocromo P450 ni las proteínas transportadoras y, por lo tanto, se espera que tenga un bajo potencial de interacciones con otros medicamentos. [8]
La enfermedad de Fabry es un trastorno genético causado por varias mutaciones de la enzima α-GalA, que es responsable de la descomposición del esfingolípido globotriaosilceramida (Gb3), entre otros glicolípidos y glicoproteínas . Algunas de estas mutaciones dan lugar a un plegamiento incorrecto de la α-GalA, que posteriormente no supera el control de calidad de la proteína en el retículo endoplasmático y se descompone. La falta de α-GalA funcional conduce a la acumulación de Gb3 en los vasos sanguíneos y otros tejidos, con una amplia gama de síntomas que incluyen problemas renales, cardíacos y cutáneos. [11]
Migalastat es un potente inhibidor de α-GalA disponible por vía oral ( CI 50 : 4 μM ). [11] Cuando se une a α-GalA defectuosa, cambia el comportamiento de plegamiento hacia la conformación adecuada, lo que da como resultado una enzima funcional siempre que la mutación sea susceptible. [8] Las moléculas con este tipo de mecanismo se denominan chaperonas farmacológicas . [11]
Cuando la enzima llega a su destino, el lisosoma , se disocia debido al bajo pH y a la abundancia relativa de Gb3 y otros sustratos , dejando a α-GalA libre para cumplir su función. Dependiendo de la mutación, la CE50 está entre 0,8 μM y más de 1 mM en modelos celulares. [12]
![La globotriaosilceramida (Gb3), un sustrato de α-GalA, tiene una D-galactosa terminal estructuralmente similar al migalastat.[13]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5f/Globotriaosylceramide.svg/1280px-Globotriaosylceramide.svg.png)
El migalastat se absorbe casi por completo en el intestino; tomar el fármaco junto con alimentos disminuye su absorción en un 40% aproximadamente. La biodisponibilidad total es de alrededor del 75% cuando se toma sin alimentos. La sustancia no se une a las proteínas del plasma sanguíneo . [8]
Sólo una pequeña fracción de una dosis de migalastat se metaboliza, principalmente a tres O - glucurónidos deshidrogenados (4% de la dosis) y una serie de metabolitos no especificados (10%). El fármaco se elimina principalmente por la orina (77%) y en menor medida por las heces (20%). Prácticamente todos los metabolitos se excretan en la orina. La vida media de eliminación es de tres a cinco horas después de una dosis única. [8]
El migalastat se utiliza en forma de clorhidrato , que es un sólido cristalino blanco y es soluble en agua. [14] : 11 La molécula tiene cuatro átomos de carbono asimétricos con la misma estereoquímica que el azúcar D - galactosa , pero le falta el primer grupo hidroxilo . Tiene un átomo de nitrógeno en el anillo en lugar de un oxígeno, lo que lo convierte en un iminoazúcar . [15]
La estructura se deriva formalmente de la nojirimicina . [ cita requerida ]
El migalastat fue aislado como un producto de fermentación de la bacteria Streptomyces lydicus ( cepa PA-5726) en 1988 y llamado 1-desoxigalactonojirimicina . [15] [16] En 2004, la FDA de los EE. UU. lo designó como medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Fabry, [5] y en 2006 el CHMP europeo hizo lo mismo. [17] El patrocinio del medicamento se transfirió varias veces durante los años siguientes: de Amicus Therapeutics a Shire Pharmaceuticals en 2008, de nuevo a Amicus en 2010, a Glaxo en 2011 y nuevamente a Amicus en 2014. [18]
Entre 2009 y 2015 se llevaron a cabo dos ensayos clínicos de fase III con un total de 110 sujetos, uno de ellos doble ciego que comparaba el fármaco con placebo y otro que lo comparaba con α-GalA recombinante sin enmascaramiento. El migalastat estabilizó la función cardíaca y renal durante el período de 30 meses que duraron estos ensayos. [8]
En septiembre de 2015, Amicus anunció que presentaría una nueva solicitud de fármaco (NDA) para la aprobación acelerada de migalastat a la FDA para fines de 2015. [19] El CHMP recomendó la aprobación en abril de 2016, pero la FDA rechazó la solicitud en noviembre por no tener datos suficientes en noviembre de 2016. [20] El fármaco fue aprobado en la Unión Europea en mayo de 2016. [7] Alemania fue el primer país donde se lanzó migalastat. [7] Después de que Scott Gottlieb se convirtiera en comisionado de la FDA en 2017, el director ejecutivo de Amicus comenzó a presionarlo directamente para que la FDA aceptara la NDA y en febrero de 2018 la FDA la aceptó y prometió una respuesta para agosto de 2018. [21]
