Citocromo P450 omega hidroxilasa

Grupo de enzimas que hidroxilan los ácidos grasos

Las omega hidroxilasas del citocromo P450 , también denominadas ω-hidroxilasas del citocromo P450 , omega hidroxilasas del CYP450 , ω-hidroxilasas del CYP450 , omega hidroxilasa del CYP , ω-hidroxilasas del CYP , omega hidroxilasas del ácido graso , monooxigenasas del citocromo P450 y monooxigenasas de ácidos grasos , son un conjunto de enzimas que contienen citocromo P450 que catalizan la adición de un residuo de hidroxilo a un sustrato de ácido graso . Las omega hidroxilasas del CYP a menudo se denominan monoxigenasas; sin embargo, las monooxigenasas son enzimas del CYP450 que agregan un grupo hidroxilo a una amplia gama de sustratos xenobióticos (por ejemplo, medicamentos, toxinas industriales) y endobióticos naturales (por ejemplo, colesterol), la mayoría de los cuales no son ácidos grasos. Por consiguiente, las omega hidroxilasas CYP450 se consideran mejor como un subconjunto de las monooxigenasas que tienen la capacidad de hidroxilar los ácidos grasos. Si bien antes se consideraba que funcionaban principalmente en el catabolismo de los ácidos grasos de la dieta, ahora se considera que las omega oxigenasas son fundamentales en la producción o descomposición de mediadores derivados de los ácidos grasos que son producidos por las células y actúan dentro de sus células de origen como agentes de señalización autocrinos o en las células cercanas como agentes de señalización paracrinos para regular diversas funciones, como el control de la presión arterial y la inflamación. ^[1]

Acción

Las omega oxigenasas metabolizan los ácidos grasos (RH) añadiendo un hidroxilo (OH) a sus carbonos terminales (es decir, los más alejados del residuo carboxilo de los ácidos grasos); en la reacción, los dos átomos de oxígeno molecular (O ₂ [ se reducen a un grupo hidroxilo y una molécula de agua (H ₂ O) por la oxidación concomitante de NAD(P)H (ver monooxigenasa ). ^{[2] [3]}

RH + O ₂ + NADPH + H ⁺ → ROH + H ₂ O + NADP ⁺

Funciones

Las enzimas CYP450 pertenecen a una superfamilia que en los seres humanos está compuesta por al menos 57 CYP; dentro de esta superfamilia, los miembros de seis subfamilias CYP4A (que son CYP4A, CYP4B, CYP4F, CYP4V, CYP4X y CYP4z) poseen actividad ω-hidroxilasa, a saber, CYP4A, CYP4B y CYP4F ^{[4] [5]} CYP2U1 también posee actividad ω-hidroxilasa. ^[6] Estas CYP ω-hidroxilasas se pueden clasificar en varios grupos según sus sustratos y su función consecuente .

• 1) El único miembro de la subfamilia CYP4B, CYP4B1 , muestra una preferencia por los ácidos grasos de cadena corta ω-oxidantes , es decir, los ácidos grasos que tienen entre 7 y 9 carbonos de longitud; CYP4B1 se expresa mucho más débilmente en humanos que en otros mamíferos que se probaron. ^[7] Posteriormente a su ω-hidroxilación, estos productos se convierten en sus derivados de acil carnitina y se transfieren a las mitocondrias para su oxidación completa mediante beta oxidación (véase también oxidación omega ). ^[8]
• 2) Un miembro de la subfamilia CYP4A, CYP4A11 , preferentemente ω-hidroxila ácidos grasos de cadena media , es decir, ácidos grasos que tienen entre 10 y 16 carbonos de longitud; CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4F11 , CYP4V2 y CYP4Z1 también metabolizan estos ácidos grasos. ^[7] Posteriormente a su ω-hidroxilación, estos productos se convierten en sus derivados de acil carnitina y se transfieren a las mitocondrias para su completa oxidación por beta oxidación (véase también oxidación omega ). ^[8]
• 3) Los miembros de la familia CYP4F, es decir, CYPA11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B y CYP4F11, así como CYP2U1 ω-hidroxilan ácidos grasos de cadena larga, es decir, ácidos grasos que tienen entre 18 y 20 carbonos de longitud. ^[8] Estos ácidos grasos hidroxílicos son luego metabolizados en serie por la alcohol deshidrogenasa , la aldehído deshidrogenasa y la dicarboxilil CoA sintetasa para formar sus respectivos ácidos dicarboxílicos unidos a la coenzima A (CoA) y transferidos a los peroxisomas donde pueden sufrir un acortamiento de la cadena o, como derivados de acilcarnitina o ácidos libres, transferirse a las mitocondrias para una beta oxidación completa. Los productos de cadena acortada del metabolismo de los peroxisomas también pueden convertirse en fosfolípidos , triglicéridos y ésteres de colesterol . ^[8]
• 4) Los miembros de la familia CYP4F, es decir, CYP4F2 y CYP4F3B, ω-hidroxilan ácidos grasos de cadena muy larga , es decir, ácidos grasos que tienen entre 22 y 26 carbonos de longitud. ^[8] Estos ácidos grasos hidroxílicos son luego metabolizados en serie por la alcohol deshidrogenasa , la aldehído deshidrogenasa y la dicarboxilil CoA sintetasa para formar sus respectivos ácidos dicarboxílicos unidos a CoA y transferidos a los peroxisomas donde pueden sufrir un acortamiento de la cadena o, como derivados de acilcarnitina o ácidos libres, transferirse a las mitocondrias para una beta oxidación completa. Los productos de cadena acortada del metabolismo de los peroxisomas también pueden convertirse en fosfolípidos , triglicéridos y ésteres de colesterol . ^[8]
• 5) El CYP4F22 ω-hidroxila ácidos grasos de cadena muy larga, es decir, ácidos grasos que tienen 28 carbonos o más de longitud. La ω-hidroxilación de estos ácidos grasos especiales es fundamental para crear y mantener la función de barrera de agua de la piel; las mutaciones inactivadoras autosómicas recesivas del CYP4F22 están asociadas con el subtipo de ictiosis lamelar de la eritrodermia ictiosiforme congénita en humanos. ^[9]
• 6) CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B y CYP4F11 ω-hidroxilan el leucotrieno B4 y muy probablemente el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico . ^[7] Esta hidroxilación reduce en gran medida la capacidad de estos metabolitos del ácido araquidónico para estimular las células que median la inflamación y las reacciones alérgicas y, por lo tanto, puede limitar y contribuir a la resolución de estas reacciones de inmunidad innata . ^{[10] [11]} Uno o más de estos CYP también hidroxilan omega el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , las lipoxinas , las hepoxilinas y las acilceramidas [ ^7] y, por lo tanto, pueden contribuir a limitar sus efectos biológicos. (Sin embargo, el metabolito 20-hidroxi del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico demostró ser capaz de contraer las arterias coronarias. ^[12] )
• 7) CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4F12, CYP4V2, CYP2U1 y posiblemente CYP4Z1 metabolizan el ácido araquidónico al ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE). ^{[7] [6]} Estudios en tejidos animales y humanos sugieren que la producción de 20-HETE dependiente de CYP contribuye a la regulación de la presión arterial, el crecimiento de ciertos cánceres y el síndrome metabólico , mientras que los estudios genéticos sobre el polimorfismo de un solo nucleótido en humanos respaldan los roles de: a) la producción de 20-HETE dependiente de CYP4F11 en la prevención de la hipertensión; b) la producción de 20-HETE dependiente de CYP4F2 en la prevención de la hipertensión, el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio ; y c) CYP2U1 en la paraplejía espástica hereditaria , posiblemente por un mecanismo dependiente de 20-HETE en un pequeño porcentaje de pacientes con esta enfermedad (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico#Estudios en humanos ). Algunos o posiblemente incluso todos estos CYP también pueden hidroxilar el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El 20-hidroxi EPA y el 20-hidroxi-DHA estimulan el receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa, pero aún se debe investigar su gama de actividades biológicas. ^[7]

Importancia clínica

Las ω-hidroxilasas del citocromo P450 (CYP) son enzimas que desempeñan un papel en el metabolismo de los ácidos grasos y sus derivados. Estas enzimas añaden un grupo hidroxilo al átomo ω- o (ω-1)-C de sustratos como el ácido araquidónico , el ácido docosahexaenoico , el ácido eicosapentaenoico , los leucotrienos y las prostaglandinas . Se ha descubierto que los metabolitos producidos por las ω-hidroxilasas del CYP, en particular el 20-HETE, tienen efectos pleiotrópicos en la inflamación y en muchas enfermedades asociadas a la inflamación. Estas enzimas forman parte de la familia más grande de enzimas CYP que median las reacciones de oxidación en el cuerpo humano. Se expresan principalmente en varios tejidos y órganos, incluidos el hígado, los riñones, los pulmones, las células endoteliales, las plaquetas y los inmunocitos. Los niveles de expresión de las ω-hidroxilasas del CYP pueden verse influenciados por el género y los estímulos inflamatorios. ^[1]

Direcciones futuras

Las enfermedades relacionadas con la inflamación implican un desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Los eicosanoides mediados por la CYP ω-hidroxilasa pueden funcionar como mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios según el contexto. Por ejemplo, se ha demostrado que el 20-HETE promueve la inflamación vascular mediante la activación de las células endoteliales y la inducción de citocinas inflamatorias. La regulación positiva de las CYP ω-hidroxilasas puede ser un mecanismo patogénico en muchas enfermedades asociadas con la inflamación. El tratamiento de estas enzimas puede tener potencial terapéutico para tratar dichas afecciones. ^[1]

Referencias

1. Ni KD, Liu JY (2021). "Las funciones de las ω-hidroxilasas del citocromo P450 y los eicosanoides asociados en enfermedades relacionadas con la inflamación". Front Pharmacol . 12 : 716801. doi : 10.3389/fphar.2021.716801 . PMC  8476763 . PMID  34594219.
2. Harayama S, Kok M, Neidle EL (1992). "Relaciones funcionales y evolutivas entre diversas oxigenasas". Annu. Rev. Microbiol . 46 : 565–601. doi :10.1146/annurev.mi.46.100192.003025. PMID  1444267.
3. Schreuder HA, van Berkel WJ, Eppink MH, Bunthol C (1999). "Variantes Phe161 y Arg166 de la p-hidroxibenzoato hidroxilasa. Implicaciones para el reconocimiento de NADPH y la estabilidad estructural". FEBS Lett . 443 (3): 251–255. doi :10.1016/S0014-5793(98)01726-8. PMID  10025942. S2CID  21305517.
4. Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S (diciembre de 2010). "Eicosanoides derivados del citocromo P450: la vía olvidada en el cáncer". Cancer and Metastasis Reviews . 29 (4): 723–35. doi :10.1007/s10555-010-9264-x. PMC 2962793 . PMID  20941528. 
5. Kroetz, DL; Xu, F (2005). "Regulación e inhibición de las omega-hidroxilasas del ácido araquidónico y la formación de 20-HETE". Revisión anual de farmacología y toxicología . 45 : 413–38. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
6. Chuang, SS; Helvig, C; Taimi, M; Ramshaw, HA; Collop, AH; Amad, M; White, JA; Petkovich, M; Jones, G; Korczak, B (2004). "CYP2U1, un nuevo citocromo P450 específico del timo y el cerebro humano, cataliza la omega- y (omega-1)-hidroxilación de ácidos grasos". Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 6305–14. doi : 10.1074/jbc.M311830200 . PMID  14660610.
7. Johnson, AL; Edson, KZ; Totah, RA; Rettie, AE (2015). "Citocromo P450 ω-hidroxilasas en la inflamación y el cáncer". Función del citocromo P450 y papeles farmacológicos en la inflamación y el cáncer . Avances en farmacología. Vol. 74. págs. 223–62. doi :10.1016/bs.apha.2015.05.002. ISBN 9780128031193. PMC  4667791 . PMID  26233909.
8. Hardwick, JP (2008). "Función de la citocromo P450 omega hidroxilasa (CYP4) en el metabolismo de los ácidos grasos y las enfermedades metabólicas". Farmacología bioquímica . 75 (12): 2263–75. doi :10.1016/j.bcp.2008.03.004. PMID  18433732.
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