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Estearoil-CoA 9-desaturasa

En los mamíferos, la reacción SCD-1 requiere oxígeno molecular, NAD(P)-citocromo b5 reductasa, citocromo b5 para conducir un flujo de electrones desde NADPH hasta el oxígeno molecular, el aceptor terminal de electrones , liberando agua.

La estearoil-CoA desaturasa ( Δ-9-desaturasa o SCD-1 ) es una enzima del retículo endoplasmático que cataliza el paso limitante de la velocidad en la formación de ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), específicamente oleato y palmitoleato a partir de estearoil-CoA y palmitoil-CoA . [1] El oleato y el palmitoleato son componentes principales de los fosfolípidos de membrana, los ésteres de colesterol y el alquil-diacilglicerol. En los seres humanos, la enzima está presente en dos isoformas, codificadas respectivamente por los genes SCD1 y SCD5 . [2] [3] [4]

La estearoil-CoA desaturasa-1 es una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos . Es la responsable de formar un doble enlace en la estearoil-CoA . De esta manera se produce el ácido graso monoinsaturado, ácido oleico, a partir del ácido graso saturado , ácido esteárico .

Una serie de reacciones redox , durante las cuales dos electrones fluyen desde NADH a la flavoproteína citocromo b 5 y luego al aceptor de electrones citocromo b 5 , así como al oxígeno molecular, introduce un enlace doble simple dentro de una fila de sustratos de acil-CoA graso de metileno. [5] La enzima complejada agrega un enlace doble simple entre el C9 y el C10 de los acil-CoA de cadena larga a partir de la síntesis de novo. [1]

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , específicamente aquellas que actúan sobre donantes pareados, con O 2 como oxidante e incorporación o reducción de oxígeno. El oxígeno incorporado no necesita derivar de O 2 con la oxidación de un par de donantes que resulta en la reducción de O a dos moléculas de agua. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es estearoil-CoA,ferrocitocromo-b5:oxigeno oxidorreductasa (9,10-deshidrogenante) . Esta enzima participa en la biosíntesis de ácidos grasos poliinsaturados y la vía de señalización de PPAR. [ cita requerida ] Emplea un cofactor , el hierro .

Función

Estearoil-CoA (negro) mantenido en una conformación enroscada por el bolsillo de unión de SCD1 que determina qué enlace está desaturado. ( PDB : 4ZYO ​)

La estearoil-CoA desaturasa (SCD; EC 1.14.19.1) es una enzima que contiene hierro y que cataliza un paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos insaturados . El producto principal de la SCD es el ácido oleico , que se forma por desaturación del ácido esteárico. La relación entre ácido esteárico y ácido oleico se ha relacionado con la regulación del crecimiento y la diferenciación celular a través de efectos sobre la fluidez de la membrana celular y la transducción de señales. [ cita requerida ]

Se han identificado cuatro isoformas de SCD, Scd1 a Scd4, en ratones. En cambio, solo se han identificado dos isoformas de SCD, SCD1 y SCD5 (MIM 608370, Uniprot Q86SK9), en humanos. SCD1 comparte aproximadamente el 85% de identidad de aminoácidos con las cuatro isoformas de SCD de ratón, así como con Scd1 y Scd2 de rata. En cambio, SCD5 (también conocida como hSCD2) comparte una homología limitada con las SCD de roedores y parece ser exclusiva de los primates. [2] [6] [7] [8]

La SCD-1 es un importante punto de control metabólico. La inhibición de su expresión puede mejorar el tratamiento de una serie de enfermedades metabólicas . [9] Una de las preguntas sin respuesta es si la SCD sigue siendo una enzima altamente regulada, a pesar de que el oleato está fácilmente disponible, ya que es un ácido graso monoinsaturado abundante en la grasa de la dieta.

Cataliza la reacción química .

estearoil-CoA + 2 ferrocitocromo b 5 + O 2 + 2 H + oleoil-CoA + 2 ferricitocromo b 5 + 2 H 2 O

Los 4 sustratos de esta enzima son estearoil-CoA , ferrocitocromo b5 , O 2 y H + , mientras que sus 3 productos son oleoil-CoA, ferricitocromo b5 y H 2 O.

Estructura

La estructura de la enzima es clave para su función. La SCD-1 consta de cuatro dominios transmembrana. Tanto el extremo amino como el carboxilo terminal y ocho regiones de histidina catalíticamente importantes , que en conjunto unen hierro dentro del centro catalítico de la enzima, se encuentran en la región del citosol. Las cinco cisteínas de la SCD-1 se encuentran dentro del lumen del retículo endoplasmático . [10]

El sitio de unión del sustrato es largo, delgado e hidrófobo y dobla la cola del sustrato en el lugar donde el centro catalítico de dihierro introduce el doble enlace. [11]

El SCD es biológicamente activo como un dímero con el ligando principal , estearil-CoA (magenta), acoplado al sitio activo . [ cita requerida ] ( PDB : 4YMK ​)

La literatura sugiere que la enzima logra la reacción de desaturación eliminando el primer hidrógeno en la posición C9 y luego el segundo hidrógeno de la posición C-10. [12] Debido a que C-9 y C-10 están ubicados cerca del centro que contiene hierro de la enzima, se plantea la hipótesis de que este mecanismo es específico para la posición en la que se forma el doble enlace.

Papel en las enfermedades humanas

Los ácidos grasos monoinsaturados, productos de las reacciones catalizadas por SCD-1, pueden servir como sustratos para la síntesis de varios tipos de lípidos, incluidos los fosfolípidos y los triglicéridos, y también pueden usarse como mediadores en la transducción de señales y la diferenciación. [13] Debido a que los MUFA se utilizan en gran medida en los procesos celulares, se espera que la variación en la actividad de SCD en mamíferos influya en las variables fisiológicas, incluida la diferenciación celular , la sensibilidad a la insulina, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, el cáncer y la obesidad . La deficiencia de SCD-1 da como resultado una adiposidad reducida , una mayor sensibilidad a la insulina y resistencia a la obesidad inducida por la dieta. [14]

En condiciones sin ayuno, el ARNm de SCD-1 se expresa en gran medida en el tejido adiposo blanco , el tejido adiposo marrón y la glándula de Harder . [15] La expresión de SCD-1 aumenta significativamente en el tejido hepático y el corazón en respuesta a una dieta alta en carbohidratos, mientras que la expresión de SCD-2 se observa en el tejido cerebral y se induce durante la mielinización neonatal . [16] Las dietas ricas en grasas saturadas y monoinsaturadas también pueden aumentar la expresión de SCD-1, aunque no en la medida del efecto lipogénico de una dieta alta en carbohidratos. [17]

Se ha descubierto que los niveles elevados de expresión de SCD1 están correlacionados con la obesidad [18] y la malignidad tumoral. [19] Se cree que las células tumorales obtienen la mayor parte de sus requerimientos de ácidos grasos mediante síntesis de novo. Este fenómeno depende de una mayor expresión de enzimas biosintéticas de ácidos grasos que producen los ácidos grasos requeridos en grandes cantidades. [20] Los ratones que fueron alimentados con una dieta alta en carbohidratos tuvieron una expresión inducida del gen SCD-1 del hígado y otros genes lipogénicos a través de un mecanismo dependiente de SREBP-1c mediado por insulina . La activación de SREBP-1c da como resultado una síntesis regulada al alza de MUFA y triglicéridos hepáticos . Los ratones knock out de SCD-1 no aumentaron la lipogénesis de novo , pero crearon una abundancia de ésteres de colesterol. [21]

También se ha demostrado que la función SCD1 está involucrada en la determinación de células germinales, [22] la especificación del tejido adiposo, la diferenciación de células hepáticas [23] y el desarrollo cardíaco. [24]

La estructura y regulación del gen SCD-1 humano es muy similar a la del gen SCD-1 de ratón. La sobreexpresión de SCD-1 en humanos puede estar involucrada en el desarrollo de hipertrigliceridemia , aterosclerosis y diabetes . [25] Un estudio mostró que la actividad de SCD-1 estaba asociada con la hiperlipidemia hereditaria . También se ha demostrado que la deficiencia de SCD-1 reduce la síntesis de ceramidas al regular negativamente la serina palmitoiltransferasa. Esto, en consecuencia, aumenta la tasa de beta-oxidación en el músculo esquelético. [26]

En estudios sobre el metabolismo de carbohidratos, los ratones SCD-1 knock out muestran una mayor sensibilidad a la insulina . El oleato es un componente principal de los fosfolípidos de membrana y la fluidez de la membrana está influenciada por la proporción de ácidos grasos saturados a monoinsaturados. [27] Un mecanismo propuesto es que un aumento en la fluidez de la membrana celular, que consiste principalmente en lípidos, activa el receptor de insulina . Una disminución en el contenido de MUFA de los fosfolípidos de membrana en los ratones SCD-1 −/− se compensa con un aumento en los ácidos grasos poliinsaturados, lo que aumenta efectivamente la fluidez de la membrana debido a la introducción de más enlaces dobles en la cadena de acilo graso. [28]

Véase también

Referencias

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Bibliografía

Lectura adicional

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