stringtranslate.com

Glucagón

El glucagón es una hormona peptídica producida por las células alfa del páncreas . Aumenta la concentración de glucosa y ácidos grasos en el torrente sanguíneo y se considera la principal hormona catabólica del organismo. [1] También se utiliza como medicamento para tratar diversas afecciones de salud. Su efecto es opuesto al de la insulina , que reduce la glucosa extracelular. [2] Se produce a partir del proglucagón , codificado por el gen GCG .

El páncreas libera glucagón cuando la cantidad de glucosa en el torrente sanguíneo es demasiado baja. El glucagón hace que el hígado realice la glucogenólisis : convierte el glucógeno almacenado en glucosa , que se libera en el torrente sanguíneo. [3] Por otro lado, los niveles altos de glucosa en sangre estimulan la liberación de insulina. La insulina permite que la glucosa sea absorbida y utilizada por los tejidos dependientes de insulina. Por lo tanto, el glucagón y la insulina son parte de un sistema de retroalimentación que mantiene estables los niveles de glucosa en sangre. El glucagón aumenta el gasto energético y se eleva en condiciones de estrés. [4] El glucagón pertenece a la familia de hormonas secretinas .

Estructura

El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos . Su estructura primaria en humanos es: NH2 - His - Ser - Gln - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Tyr - Ser - Lys - Tyr - Leu - Asp - Ser - Arg - Arg - Ala - Gln - Asp - Phe - Val - Gln - Trp - Leu - Met - Asn - Thr - COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT).

El polipéptido tiene una masa molecular de 3485 daltons . [5] El glucagón es una hormona peptídica (no esteroide ).

Fisiología

Producción

Una imagen microscópica teñida para glucagón.

La hormona se sintetiza y secreta a partir de las células alfa (células α) de los islotes de Langerhans , que se encuentran en la porción endocrina del páncreas. El glucagón se produce a partir del gen del preproglucagón Gcg . Primero, la peptidasa señal elimina el péptido señal del preproglucagón , formando la proteína proglucagón de 160 aminoácidos . [6] Luego, la proproteína convertasa 2 escinde el proglucagón a glucagón (aminoácidos 33-61) en las células α de los islotes pancreáticos. En las células L intestinales , el proglucagón se escinde en los productos alternativos glicentina (1–69), polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (1–30), oxintomodulina (33–69), péptido similar al glucagón 1 (72–107 o 108) y péptido similar al glucagón 2 (126–158). [6]

En los roedores, las células alfa se encuentran en el borde exterior del islote. La estructura del islote humano está mucho menos segregada y las células alfa se distribuyen por todo el islote en estrecha proximidad a las células beta. Las células alfa del estómago también producen glucagón. [7]

Investigaciones recientes han demostrado que la producción de glucagón también puede tener lugar fuera del páncreas, siendo el intestino el sitio más probable de síntesis de glucagón extrapancreático. [8]

Regulación

La producción, que de otro modo sería libre, se ve suprimida/regulada por la amilina , una hormona peptídica cosecretada con la insulina de las células β pancreáticas. [9] A medida que los niveles de glucosa plasmática disminuyen, la reducción posterior en la secreción de amilina alivia su supresión de las células α, lo que permite la secreción de glucagón.

La secreción de glucagón es estimulada por:

La secreción de glucagón se inhibe por:

Función

El glucagón generalmente eleva la concentración de glucosa en la sangre al promover la gluconeogénesis y la glucogenólisis . [17] El glucagón también disminuye la síntesis de ácidos grasos en el tejido adiposo y el hígado, además de promover la lipólisis en estos tejidos, lo que hace que liberen ácidos grasos a la circulación donde pueden catabolizarse para generar energía en tejidos como el músculo esquelético cuando sea necesario. [18]

La glucosa se almacena en el hígado en forma de polisacárido glucógeno, que es un glucano (un polímero formado por moléculas de glucosa). Las células del hígado ( hepatocitos ) tienen receptores de glucagón . Cuando el glucagón se une a los receptores de glucagón, las células del hígado convierten el glucógeno en moléculas de glucosa individuales y las liberan en el torrente sanguíneo, en un proceso conocido como glucogenólisis . A medida que estas reservas se agotan, el glucagón estimula al hígado y al riñón a sintetizar glucosa adicional mediante gluconeogénesis . El glucagón desactiva la glucólisis en el hígado, lo que hace que los intermediarios glucolíticos se transporten a la gluconeogénesis.

El glucagón también regula la tasa de producción de glucosa a través de la lipólisis. El glucagón induce la lipólisis en humanos en condiciones de supresión de insulina (como la diabetes mellitus tipo 1 ). [19]

La producción de glucagón parece depender del sistema nervioso central a través de vías que aún no se han definido. En animales invertebrados , se ha informado que la eliminación del pedúnculo ocular afecta la producción de glucagón. La extirpación del pedúnculo ocular en cangrejos de río jóvenes produce hiperglucemia inducida por glucagón . [20]

Mecanismo de acción

Regulación metabólica del glucógeno por el glucagón.

El glucagón se une al receptor de glucagón , un receptor acoplado a la proteína G , ubicado en la membrana plasmática de la célula. El cambio de conformación en el receptor activa una proteína G , una proteína heterotrimérica con subunidades α , β y γ. Cuando la proteína G interactúa con el receptor, sufre un cambio conformacional que da como resultado el reemplazo de la molécula de GDP que estaba unida a la subunidad α con una molécula de GTP . [21] Esta sustitución da como resultado la liberación de la subunidad α de las subunidades β y γ. La subunidad alfa activa específicamente la siguiente enzima en la cascada, la adenilato ciclasa .

La adenilato ciclasa fabrica monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico o AMPc), que activa la proteína quinasa A (proteína quinasa dependiente de AMPc). Esta enzima, a su vez, activa la fosforilasa quinasa , que luego fosforila la glucógeno fosforilasa b (PYG b), convirtiéndola en la forma activa llamada fosforilasa a (PYG a). La fosforilasa a es la enzima responsable de la liberación de glucosa 1-fosfato de los polímeros de glucógeno. Un ejemplo de la vía sería cuando el glucagón se une a una proteína transmembrana. Las proteínas transmembrana interactúan con Gɑβ𝛾. Gαs se separa de Gβ𝛾 e interactúa con la proteína transmembrana adenilil ciclasa. La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP a AMPc. El AMPc se une a la proteína quinasa A y el complejo fosforila la glucógeno fosforilasa quinasa. [22] La fosforilasa quinasa de glucógeno fosforilada fosforila la fosforilasa de glucógeno . La fosforilasa de glucógeno fosforilada corta las unidades de glucosa del glucógeno como glucosa 1-fosfato.

Además, el control coordinado de la glucólisis y la gluconeogénesis en el hígado se ajusta mediante el estado de fosforilación de las enzimas que catalizan la formación de un potente activador de la glucólisis llamado fructosa 2,6-bisfosfato. [23] La enzima proteína quinasa A (PKA) que fue estimulada por la cascada iniciada por el glucagón también fosforilará un solo residuo de serina de la cadena polipeptídica bifuncional que contiene las enzimas fructosa 2,6-bisfosfatasa y fosfofructoquinasa-2. Esta fosforilación covalente iniciada por el glucagón activa la primera e inhibe la segunda. Esto regula la reacción que cataliza la fructosa 2,6-bisfosfato (un potente activador de la fosfofructoquinasa-1, la enzima que es el paso regulador primario de la glucólisis) [24] al disminuir la velocidad de su formación, inhibiendo así el flujo de la vía de la glucólisis y permitiendo que predomine la gluconeogénesis. Este proceso es reversible en ausencia de glucagón (y, por tanto, en presencia de insulina).

La estimulación de la PKA por el glucagón inactiva la enzima glucolítica piruvato quinasa , [25] inactiva la glucógeno sintasa , [26] y activa la lipasa sensible a las hormonas , [27] que cataboliza los glicéridos en glicerol y ácidos grasos libres, en los hepatocitos.

El glucagón también inactiva la acetil-CoA carboxilasa , que crea malonil-CoA a partir de acetil-CoA, a través de quinasas dependientes de AMPc y/o independientes de AMPc. [28]

El malonil-CoA es un producto formado por la ACC durante la síntesis de novo y un inhibidor alostérico de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) , una enzima mitocondrial importante para llevar los ácidos grasos al espacio intermembrana de las mitocondrias para la β-oxidación. [29] El glucagón disminuye el malonil-CoA a través de la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa y a través de la reducción de la glucólisis mediante su reducción antes mencionada en la fructosa 2,6-bisfosfato. Por lo tanto, la reducción en el malonil-CoA es un regulador común para los efectos del aumento del metabolismo de los ácidos grasos del glucagón.

Patología

Los niveles anormalmente elevados de glucagón pueden ser causados ​​por tumores pancreáticos , como el glucagonoma , cuyos síntomas incluyen eritema migratorio necrolítico , [30] aminoácidos reducidos e hiperglucemia. Puede ocurrir solo o en el contexto de neoplasia endocrina múltiple tipo 1. [ 31]

El glucagón elevado es el principal contribuyente a la cetoacidosis hiperglucémica en la diabetes tipo 1 no diagnosticada o mal tratada. A medida que las células beta dejan de funcionar, la insulina y el GABA pancreático ya no están presentes para suprimir la producción libre de glucagón. Como resultado, el glucagón se libera de las células alfa al máximo, lo que provoca una rápida descomposición del glucógeno en glucosa y una cetogénesis rápida . [32] Se encontró que un subconjunto de adultos con diabetes tipo 1 tardó 4 veces más en promedio en acercarse a la cetoacidosis cuando se les administró somatostatina (inhibe la producción de glucagón) sin insulina. [ cita requerida ] La inhibición del glucagón ha sido una idea popular del tratamiento de la diabetes, sin embargo, algunos han advertido que hacerlo dará lugar a una diabetes frágil en pacientes con glucosa en sangre adecuadamente estable. [ cita requerida ]

Se cree que la ausencia de células alfa (y, por lo tanto, de glucagón) es una de las principales influencias en la extrema volatilidad de la glucosa en sangre en el contexto de una pancreatectomía total .

Historia

A principios de la década de 1920, varios grupos observaron que los extractos pancreáticos inyectados en animales diabéticos darían como resultado un breve aumento del azúcar en sangre antes de la disminución del azúcar en sangre impulsada por la insulina. [6] En 1922, C. Kimball y John R. Murlin identificaron un componente de los extractos pancreáticos responsable de este aumento del azúcar en sangre, llamándolo "glucagón", un acrónimo de " gluc ose agon ist". [6] [33] En la década de 1950, los científicos de Eli Lilly aislaron glucagón puro, lo cristalizaron y determinaron su secuencia de aminoácidos. [6] [34] [35] Esto condujo al desarrollo del primer radioinmunoensayo para detectar glucagón, descrito por el grupo de Roger Unger en 1959. [6]

No se logró una comprensión más completa de su papel en la fisiología y la enfermedad hasta la década de 1970, cuando se desarrolló un radioinmunoensayo específico. [36]

En 1979, mientras trabajaba en el laboratorio de Joel Habener en el Hospital General de Massachusetts , Richard Goodman recolectó células de islotes de cuerpos de Brockman de rape americano para investigar la somatostatina . [37] Al empalmar ADN de células de islotes de rape en bacterias, Goodman pudo identificar el gen que codifica la somatostatina. [37] P. Kay Lund se unió al laboratorio de Habener y usó las bacterias de Goodman para buscar el gen del glucagón. [37] En 1982, Lund y Goodman publicaron su descubrimiento de que el gen del proglucagón codifica tres péptidos distintos: el glucagón y dos péptidos nuevos. [37] Graeme Bell en Chiron Corporation dirigió un equipo que aisló los dos últimos péptidos, que ahora se conocen como péptido similar al glucagón-1 y péptido similar al glucagón-2. [37] Esto abrió la puerta al descubrimiento del receptor del péptido similar al glucagón-1 y luego a los medicamentos que se dirigen a ese receptor, conocidos como agonistas del receptor GLP-1 . [37]

Véase también

Referencias

  1. ^ Voet D, Voet JG (2011). Bioquímica (4ª ed.). Nueva York: Wiley.
  2. ^ Reece J, Campbell N (2002). Biología . San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  3. ^ Orsay J (2014). Biología 1: Moléculas . Examkrackers Inc. pág. 77. ISBN 978-1-893858-70-1.
  4. ^ Jones BJ, Tan T, Bloom SR (marzo de 2012). "Minirevisión: glucagón en el estrés y la homeostasis energética". Endocrinología . 153 (3): 1049–54. doi :10.1210/en.2011-1979. PMC 3281544 . PMID  22294753. 
  5. ^ Unger RH, Orci L (junio de 1981). "El glucagón y la célula A: fisiología y patofisiología (primeras dos partes)". The New England Journal of Medicine . 304 (25): 1518–24. doi :10.1056/NEJM198106183042504. PMID  7015132.
  6. ^ abcdef Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD, Tschöp MH (abril de 2017). "La nueva biología y farmacología del glucagón". Physiol Rev . 97 (2): 721–766. doi :10.1152/physrev.00025.2016. PMID  28275047.
  7. ^ Unger RH, Cherrington AD (enero de 2012). "Reestructuración glucagonocéntrica de la diabetes: una transformación fisiopatológica y terapéutica". The Journal of Clinical Investigation . 122 (1): 4–12. doi :10.1172/JCI60016. PMC 3248306 . PMID  22214853. 
  8. ^ Holst JJ, Holland W, Gromada J, Lee Y, Unger RH, Yan H, Sloop KW, Kieffer TJ, Damond N, Herrera PL (abril de 2017). "Insulina y glucagón: compañeros de por vida". Endocrinología . 158 (4): 696–701. doi :10.1210/en.2016-1748. PMC 6061217 . PMID  28323959. 
  9. ^ ab Zhang XX, Pan YH, Huang YM, Zhao HL (mayo de 2016). "Hormona neuroendocrina amilina en la diabetes". Revista Mundial de Diabetes . 7 (9): 189–197. doi : 10.4239/wjd.v7.i9.189 . PMC 4856891 . PMID  27162583. 
  10. ^ Layden BT, Durai V, Lowe WL (2010). "Receptores acoplados a proteína G, islotes pancreáticos y diabetes". Nature Education . 3 (9): 13.
  11. ^ Skoglund G, Lundquist I, Ahrén B (noviembre de 1987). "La activación de los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 aumenta los niveles plasmáticos de glucagón en el ratón". Revista Europea de Farmacología . 143 (1): 83–8. doi :10.1016/0014-2999(87)90737-0. PMID  2891547.
  12. ^ Honey RN, Weir GC (octubre de 1980). "La acetilcolina estimula la liberación de insulina, glucagón y somatostatina en el páncreas de pollo perfundido". Endocrinología . 107 (4): 1065–8. doi :10.1210/endo-107-4-1065. PMID  6105951.
  13. ^ Rehfeld JF, Holst JJ, Kühl C (febrero de 1978). "El efecto de la gastrina sobre la secreción basal y estimulada por aminoácidos de insulina y glucagón en el hombre". Revista Europea de Investigación Clínica . 8 (1): 5–9. doi :10.1111/j.1365-2362.1978.tb00800.x. PMID  417933. S2CID  38154468.
  14. ^ Xu E, Kumar M, Zhang Y, Ju W, Obata T, Zhang N, Liu S, Wendt A, Deng S, Ebina Y, Wheeler MB, Braun M, Wang Q (enero de 2006). "La insulina intraislote suprime la liberación de glucagón a través del sistema receptor GABA-GABAA". Metabolismo celular . 3 (1): 47–58. doi : 10.1016/j.cmet.2005.11.015 . PMID  16399504.
  15. ^ Krätzner R, Fröhlich F, Lepler K, Schröder M, Röher K, Dickel C, Tzvetkov MV, Quentin T, Oetjen E, Knepel W (febrero de 2008). "Un heterodímero del receptor gamma-retinoide X activado por el proliferador de peroxisomas interactúa físicamente con el activador transcripcional PAX6 para inhibir la transcripción del gen del glucagón". Farmacología molecular . 73 (2): 509–17. doi :10.1124/mol.107.035568. PMID  17962386. S2CID  10108970.
  16. ^ Johnson LR (2003). Fisiología médica esencial . Academic Press. págs. 643–. ISBN 978-0-12-387584-6.
  17. ^ Voet D, Voet JG (2011). Bioquímica (4ª ed.). Nueva York: Wiley.
  18. ^ Habegger KM, Heppner KM, Geary N, Bartness TJ, DiMarchi R, Tschöp MH (diciembre de 2010). "Revisión de las acciones metabólicas del glucagón". Reseñas de la naturaleza. Endocrinología . 6 (12): 689–697. doi :10.1038/nrendo.2010.187. PMC 3563428 . PMID  20957001. 
  19. ^ Liljenquist JE, Bomboy JD, Lewis SB, Sinclair-Smith BC, Felts PW, Lacy WW, Crofford OB, Liddle GW (enero de 1974). "Efectos del glucagón en la lipólisis y la cetogénesis en hombres normales y diabéticos". The Journal of Clinical Investigation . 53 (1): 190–7. doi :10.1172/JCI107537. PMC 301453 . PMID  4808635. 
  20. ^ Leinen RL, Giannini AJ (1983). "Efecto de la eliminación del pedúnculo ocular en la hiperglucemia inducida por glucagón en cangrejos de río". Society for Neuroscience Abstracts . 9 : 604.
  21. ^ "Vía de señalización del glucagón". News-Medical.net . 2018-03-01 . Consultado el 2021-03-30 .
  22. ^ Yu Q, Shuai H, Ahooghalandari P, Gylfe E, Tengholm A (julio de 2019). "La glucosa controla la secreción de glucagón modulando directamente el AMPc en las células alfa". Diabetologia . 62 (7): 1212–1224. doi :10.1007/s00125-019-4857-6. PMC 6560012 . PMID  30953108. 
  23. ^ Hue L, Rider MH (julio de 1987). "Función de la fructosa 2,6-bisfosfato en el control de la glucólisis en tejidos de mamíferos". The Biochemical Journal . 245 (2): 313–24. doi :10.1042/bj2450313. PMC 1148124 . PMID  2822019. 
  24. ^ Claus TH, El-Maghrabi MR, Regen DM, Stewart HB, McGrane M, Kountz PD, Nyfeler F, Pilkis J, Pilkis SJ (1984). El papel de la fructosa 2,6-bisfosfato en la regulación del metabolismo de los carbohidratos . Temas actuales en regulación celular. Vol. 23. págs. 57–86. doi :10.1016/b978-0-12-152823-2.50006-4. ISBN 9780121528232. PMID  6327193.
  25. ^ Feliú JE, Hue L, Hers HG (agosto de 1976). "Control hormonal de la actividad de la piruvato quinasa y de la gluconeogénesis en hepatocitos aislados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 73 (8): 2762–6. Bibcode :1976PNAS...73.2762F. doi : 10.1073/pnas.73.8.2762 . PMC 430732 . PMID  183209. 
  26. ^ Jiang G, Zhang BB (abril de 2003). "Glucagón y regulación del metabolismo de la glucosa". Am J Physiol Endocrinol Metab . 284 (4): E671-8. doi : 10.1152/ajpendo.00492.2002 . PMID  12626323.
  27. ^ Hayashi Y (enero de 2021). "El glucagón regula la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos a través del receptor 1 de trifosfato de inositol en el hígado". Diabetes Investig . 12 (1): 32–34. doi :10.1111/jdi.13315. PMC 7779274 . PMID  32506830. 
  28. ^ Swenson TL, Porter JW (25 de marzo de 1985). "Mecanismo de inhibición del glucagón sobre la acetil-CoA carboxilasa hepática. Interrelación de los efectos de la fosforilación, la transición polímero-protómero y el citrato sobre la actividad enzimática". The Journal of Biological Chemistry . 2460 (6): 3791–3797. doi : 10.1016/S0021-9258(19)83693-1 . PMID  2857722.
  29. ^ Wang Y, Yu W, Li S, Guo D, He J, Wang Y (11 de marzo de 2022). "Carboxilasas de acetil-CoA y enfermedades". Frontiers in Oncology . 12 . doi : 10.3389/fonc.2022.836058 . PMC 8963101 . PMID  35359351. 
  30. ^ John AM, Schwartz RA (diciembre de 2016). "Síndrome de glucagonoma: una revisión y actualización sobre el tratamiento". Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología . 30 (12): 2016–2022. doi :10.1111/jdv.13752. PMID  27422767. S2CID  1228654.
  31. ^ Oberg K (diciembre de 2010). "Tumores endocrinos pancreáticos". Seminarios en oncología . 37 (6): 594–618. doi :10.1053/j.seminoncol.2010.10.014. PMID  21167379.
  32. ^ Fasanmade OA, Odeniyi IA, Ogbera AO (junio de 2008). "Cetoacidosis diabética: diagnóstico y tratamiento". Revista Africana de Medicina y Ciencias Médicas . 37 (2): 99-105. PMID  18939392.
  33. ^ Kimball C, Murlin J (1923). "Extractos acuosos de páncreas III. Algunas reacciones de precipitación de insulina". J. Biol. Chem . 58 (1): 337–348. doi : 10.1016/S0021-9258(18)85474-6 .
  34. ^ Staub A, Sinn L, Behrens OK (junio de 1953). "Purificación y cristalización del factor glucogenolítico hiperglucémico (HGF)". Science . 117 (3049): 628–9. Bibcode :1953Sci...117..628S. doi :10.1126/science.117.3049.628. PMID  13056638.
  35. ^ Bromer W, Winn L, Behrens O (1957). "La secuencia de aminoácidos del glucagón V. Ubicación de los grupos amida, estudios de degradación ácida y resumen de la evidencia secuencial". J. Am. Chem. Soc . 79 (11): 2807–2810. doi :10.1021/ja01568a038.
  36. ^ Lundqvist G, Edwards J, Wide L (enero de 1976). "Un radioinmunoensayo en fase sólida para el glucagón pancreático". Upsala Journal of Medical Sciences . 81 (2): 65–69. doi : 10.3109/03009737609179024 . PMID  785743.
  37. ^ abcdef Molteni, Megan; Chen, Elaine (30 de septiembre de 2023). "Los fármacos GLP-1 están transformando la diabetes, la obesidad y más. ¿Podría ser el próximo Nobel?". STAT News . Consultado el 16 de octubre de 2024 .

Enlaces externos

Escuche este artículo ( 10 minutos )
Icono de Wikipedia hablado
Este archivo de audio se creó a partir de una revisión de este artículo con fecha del 16 de agosto de 2019 y no refleja ediciones posteriores. ( 16 de agosto de 2019 )