Glioma difuso de la línea media

Tumor cerebral altamente agresivo, que se presenta principalmente en niños.

Medical condition

El glioma difuso de la línea media, H3 K27-alterado ( DMG ) es un tumor mortal que surge en las estructuras de la línea media del cerebro, más comúnmente el tronco encefálico , el tálamo y la médula espinal . Cuando se localiza en la protuberancia, también se lo conoce como glioma pontino intrínseco difuso ( DIPG ). ^[3]

Se cree que la DMG es causada por mutaciones genéticas que provocan cambios epigenéticos en las células del sistema nervioso en desarrollo, lo que da como resultado una incapacidad de las células para diferenciarse adecuadamente. ^{[4] [5]} Actualmente, el estándar de atención es la radioterapia externa fraccionada, ya que la ubicación del tumor impide la cirugía y la quimioterapia ha demostrado ser ineficaz. ^{[6] [7]} Sin embargo, la supervivencia estimada después del diagnóstico sigue siendo de solo 9 a 15 meses. Las DMG afectan principalmente a los niños: la edad media del diagnóstico es de alrededor de 6 a 7 años. ^[8]

Los conocimientos actuales han demostrado que varios genes intervienen en la patología del glioma. La patología es resistente al tratamiento, lo que sugiere que un factor importante es que los mecanismos de apoptosis celular están desactivados. ^[9]

Diagnóstico

Muestra de biopsia de un glioma pontino intrínseco difuso.

Espectroscopia de resonancia magnética de un glioma pontino intrínseco difuso que muestra picos elevados de colina y creatina con un pico de NAA disminuido .

Al igual que la mayoría de los tumores del tronco encefálico, el diagnóstico del glioma pontino intrínseco difuso generalmente implica imágenes cerebrales no invasivas como la resonancia magnética, además de un examen físico neurológico. Las biopsias y otros procedimientos son muy poco comunes. Al igual que el DIPG, los gliomas difusos de la línea media (DMG) a menudo caen en categorías similares tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del DIPG y, a menudo, se clasifican juntos. ^[10] Más recientemente, se realizan biopsias para poder elegir la mejor opción para los ensayos clínicos. ^[11]

En estudios resultantes del Registro DIPG/DMG y en conexión con el DIPG/DMG Collaborative, las estadísticas revelan que aproximadamente entre 150 y 300 pacientes son diagnosticados con DIPG en los EE. UU. por año, la edad media de los pacientes con DIPG es de aproximadamente 6 a 7 años y la proporción de hombres y mujeres de pacientes con DIPG es de 1:1. ^[8]

Tratamiento

El tratamiento estándar para el DIPG consiste en seis semanas de radioterapia , que suele mejorar drásticamente los síntomas. Sin embargo, los síntomas suelen reaparecer después de seis a nueve meses y progresan rápidamente. ^[12]

Neurocirugía

La cirugía para intentar extirpar el tumor no suele ser posible ni recomendable en el caso del DIPG. Por naturaleza, estos tumores invaden de forma difusa el tronco encefálico y crecen entre las células nerviosas normales. Una cirugía agresiva causaría graves daños a las estructuras neuronales vitales para el movimiento de brazos y piernas, el movimiento ocular, la deglución, la respiración e incluso la conciencia.

Recientemente, la biopsia del tronco encefálico realizada mediante neurocirugía para la inmunotipificación del glioma pontino intrínseco difuso ha cumplido un papel limitado en estudios clínicos experimentales y ensayos de tratamiento. Sin embargo, no es el estándar de atención actual, ya que presenta un riesgo considerable dada la ubicación de la biopsia y, por lo tanto, solo se realiza adecuadamente en el contexto de la participación en un ensayo de tratamiento clínico en curso.

La biopsia pontina no es de ninguna manera una cirugía terapéutica o curativa, y los riesgos (potencialmente catastróficos y fatales) sólo se compensan cuando el diagnóstico es incierto (extremadamente inusual) o el paciente está inscrito en un ensayo clínico aprobado.

Radioterapia

Radioterapia para un paciente adulto joven con glioma pontino intrínseco difuso. El color indica la dosis de radiación .

La radioterapia convencional, limitada al área afectada del tumor, es la base del tratamiento del DIPG. La dosis de radiación total que oscila entre 5400 y 6000 cGy , administrada en fracciones diarias de 150 a 200 cGy durante 6 semanas, es la opción estándar. Anteriormente se utilizaba radioterapia hiperfraccionada (dos veces al día) para administrar dosis de radiación más altas, pero no mejoraba la supervivencia. La radiocirugía (p. ej., bisturí de rayos gamma o bisturí cibernético) desempeña un papel en el tratamiento del DIPG y puede considerarse en casos seleccionados.

Quimioterapia y otras terapias farmacológicas

El papel de la quimioterapia en el DIPG sigue sin estar claro. Los estudios han demostrado poca mejora en la supervivencia, aunque se están realizando esfuerzos (ver más abajo) a través del Children's Oncology Group (COG), el Paediatric Brain Tumour Consortium (PBTC) y otros para explorar más a fondo el uso de la quimioterapia y otros fármacos. Los fármacos que aumentan el efecto de la radioterapia ( radiosensibilizadores ) no han mostrado ningún beneficio añadido, pero se están investigando nuevos agentes prometedores. La inmunoterapia con beta-interferón e inhibidores del punto de control inmunitario también ha tenido poco efecto en los ensayos. Se ha demostrado que las vacunas peptídicas específicas de neoepítopos dirigidas a la mutación conductora clonal H3 K27M provocan respuestas de células T citotóxicas y células T auxiliares en pacientes con glioma difuso de la línea media. ^{[13] [14]} La quimioterapia intensiva o de dosis alta con trasplante autólogo de médula ósea o rescate de células madre de sangre periférica no ha demostrado ninguna eficacia en los gliomas del tronco encefálico. Los ensayos clínicos futuros pueden incluir medicamentos diseñados para interferir con las vías celulares (inhibidores de la transferencia de señales) u otros enfoques que alteren el tumor o su entorno. ^{[15] [16] [17]}

Pronóstico

Resumen de un metanálisis de más de 1000 casos de DIPG y gliomas pediátricos de alto grado , destacando las mutaciones involucradas así como información genérica sobre los resultados.

El DIPG es una enfermedad terminal , ya que tiene una tasa de supervivencia a 5 años de <1%. La supervivencia global media de los niños diagnosticados con DIPG es de aproximadamente 9 meses. Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años son de aproximadamente 30% y menos del 10%, respectivamente. Estas estadísticas hacen del DIPG uno de los cánceres pediátricos más devastadores . ^[18] Aunque el 75-85% de los pacientes muestran alguna mejoría en sus síntomas después de la radioterapia , los DIPG casi siempre comienzan a crecer de nuevo (lo que se denomina recurrencia, recaída o progresión). Los ensayos clínicos han informado que la mediana de tiempo entre la radioterapia y la progresión es de 5 a 8,8 meses. ^[19] Los pacientes cuyos tumores comienzan a crecer de nuevo pueden ser elegibles para un tratamiento experimental a través de ensayos clínicos para tratar de frenar o detener el crecimiento del tumor. Sin embargo, los ensayos clínicos no han demostrado ningún beneficio significativo de las terapias experimentales con DIPG hasta el momento. ^[19]

En el caso de los DIPG que progresan, suelen crecer rápidamente y afectar partes importantes del cerebro. El tiempo medio que transcurre desde la progresión del tumor hasta la muerte suele ser muy corto, entre 1 y 4,5 meses. Durante este tiempo, los médicos se centran en los cuidados paliativos : controlar los síntomas y hacer que el paciente se sienta lo más cómodo posible. ^[19]

Investigación

Mutaciones en muestras de glioma pontino intrínseco difuso de varias localizaciones anatómicas.

Esquema de un enfoque actualmente experimental para la administración de fármacos DIPG que involucra nanopartículas y células madre .

Como sucede con la mayoría de los tumores cerebrales, una de las principales dificultades en el tratamiento del DIPG es superar la barrera hematoencefálica . ^{[20] [21]}

En el cerebro, a diferencia de otras zonas del cuerpo, donde las sustancias pueden pasar libremente de la sangre a los tejidos, hay muy poco espacio entre las células que recubren los vasos sanguíneos. Por lo tanto, el paso de sustancias al cerebro está muy limitado. Esta barrera está formada por las células que recubren los vasos sanguíneos, así como por las proyecciones de los astrocitos cercanos . Estos dos tipos de células están unidos entre sí por proteínas para formar lo que se denomina "uniones estrechas". La estructura completa se denomina barrera hematoencefálica (BHE). Impide que las sustancias químicas, toxinas, bacterias y otras sustancias entren en el cerebro y, por lo tanto, cumple una función protectora continua. Sin embargo, en enfermedades como los tumores cerebrales, la BHE también puede impedir que los agentes diagnósticos y terapéuticos alcancen su objetivo.

Los investigadores y médicos han probado varios métodos para superar la barrera hematoencefálica:

• Administración intratecal/intraventricular : la quimioterapia se inyecta directamente en el líquido cefalorraquídeo , ya sea a través de una punción lumbar o un catéter implantado quirúrgicamente .
• Implantes intracerebrales : un neurocirujano crea una cavidad dentro de un tumor para permitir la colocación de obleas de quimioterapia del tamaño de una moneda de diez centavos, como las obleas Gliadel. Varias de estas obleas se pueden colocar en el momento de la cirugía y liberarán el agente quimioterapéutico carmustina lentamente con el tiempo. Esto proporciona una concentración mucho mayor de quimioterapia en el cerebro que la que se puede obtener con la administración intravenosa y causa menos efectos secundarios sistémicos . Sin embargo, es una opción solo para pacientes con tumores resecables quirúrgicamente; no se puede utilizar para tratar DIPG. ^[22]
• Disrupción osmótica de la barrera hematoencefálica (BBBD): las células de la barrera hematoencefálica se encogen con una solución concentrada de azúcar ( manitol ). Esto abre la barrera y permite que entre 10 y 100 veces más quimioterapia en el cerebro. Se coloca un catéter en una arteria grande (generalmente la de la ingle llamada arteria femoral ) y se lo enhebra hasta la arteria carótida o vertebral . Se inyecta el manitol hipertónico, seguido de un agente quimioterapéutico. Los pacientes pasan unos días en el hospital para cada administración. Esto se ha intentado con tumores DIPG. ^[23]
• Administración por convección mejorada: la quimioterapia se administra al tumor mediante un catéter implantado quirúrgicamente bajo un gradiente de presión para lograr una mayor distribución que con la difusión sola. Se han realizado experimentos limitados con tumores cerebrales, incluido uno con un DIPG. ^[24]
• Portadores de fármacos: los portadores como las moléculas de "caballo de Troya", los liposomas y las nanopartículas podrían, en teoría, permitir que un fármaco terapéutico entre en el cerebro. Estas tácticas se encuentran en su mayoría en etapas de investigación y aún no son clínicamente relevantes para el tratamiento de tumores cerebrales. ^[21]

Patología

El marcador genético definitivo de un glioma difuso de la línea media es la pérdida de H3K27me3 . Los gliomas difusos de la línea media tienen tres subtipos conocidos: ^[25]

• H3K27M: conocido como glioma difuso de línea media, mutante H3K27 .
• Sobreexpresión de EZHIP : denominada H3K27 EZHIP-DMG de tipo salvaje . ^[26]
• EGFR -mutante: conocido como glioma difuso de línea media, EGFR-alterado .

Pacientes destacados

• Karen Armstrong (1959-1962), hija del astronauta estadounidense Neil Armstrong y su primera esposa, Janet Elizabeth Shearon. ^[27]
• Elena Desserich (2000–2007), hija de Brooke y Keith Desserich. Tras su fallecimiento, sus padres fundaron The Cure Starts Now Foundation, ^[28] la primera organización benéfica internacional DIPG/DMG que hoy ha financiado más de 12 millones de dólares en investigaciones en 114 hospitales. Su historia también fue narrada en Notes Left Behind y se convirtió en un libro superventas del New York Times el 12 de noviembre de 2009. ^[29]
• Gabriella Miller (2003-2013), defensora estadounidense de la concienciación sobre el cáncer infantil que recaudó miles de dólares para organizaciones benéficas de lucha contra el cáncer infantil y fundó la Smashing Walnuts Foundation. ^{[30] [31]} La Ley de Investigación Gabriella Miller Kids First , promulgada en Estados Unidos en 2014, recibió su nombre.
• Lauren Hill (1995–2015), jugadora de baloncesto estadounidense de primer año de la Universidad Mount St. Joseph , Cincinnati. Para cumplir su deseo de jugar al baloncesto para el equipo universitario durante un partido, el partido de baloncesto femenino Hiram vs. Mount St. Joseph de 2014 se programó 13 días antes de la fecha inicialmente planificada y llevó un mensaje de concienciación sobre el cáncer cerebral. Sus esfuerzos dieron como resultado más de 2,2 millones de dólares recaudados para la investigación del DIPG a través de The Cure Starts Now Foundation. ^[32]

En la cultura popular

Notes Left Behind , un libro de no ficción publicado en 2009, trata sobre una niña llamada Elena Desserich, quien dejó cientos de notas a su familia antes de morir de DIPG a los 6 años. ^[33]

Referencias

1. "Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)". St. Jude Children's Research Hospital . Consultado el 12 de marzo de 2023 .
2. "Pronóstico del glioma difuso de la línea media (DIPG)". thebraintumourcharity.org . Consultado el 12 de marzo de 2023 .
3. Tumores del sistema nervioso central (5.ª ed.). Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer. 2022. págs. 69–73. ISBN 9789283245087.
4. Vanan MI, Eisenstat DD (2015). "DIPG en niños: ¿qué podemos aprender del pasado?". Frontiers in Oncology . 5 : 237. doi : 10.3389/fonc.2015.00237 . PMC 4617108 . PMID  26557503. 
5. Baker SJ, Ellison DW, Gutmann DH (junio de 2016). "Gliomas pediátricos como trastornos del desarrollo neurológico". Glia . 64 (6): 879–895. doi :10.1002/glia.22945. PMC 4833573 . PMID  26638183. 
6. Williams JR, Young CC, Vitanza NA, McGrath M, Feroze AH, Browd SR, et al. (enero de 2020). "Progreso en el glioma pontino intrínseco difuso: abogando por la biopsia estereotáctica como estándar de atención". Neurosurgical Focus . 48 (1): E4. doi : 10.3171/2019.9.FOCUS19745 . PMID  31896081. S2CID  209671910.
7. Bailey CP, Figueroa M, Mohiuddin S, Zaky W, Chandra J (octubre de 2018). "Perspectivas terapéuticas de vanguardia derivadas de la biología molecular del glioma de alto grado pediátrico y el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)". Bioingeniería . 5 (4): 88. doi : 10.3390/bioengineering5040088 . PMC 6315414 . PMID  30340362. 
8. "Estadísticas DIPG". DIPG.org . Consultado el 5 de junio de 2024 .
9. Elmore S (2007). "Apoptosis: una revisión de la muerte celular programada". Patología toxicológica . 35 (4): 495–516. doi :10.1080/01926230701320337. PMC 2117903 . PMID  17562483. 
10. "Gliomas difusos de la línea media". Instituto Nacional del Cáncer . nd Archivado desde el original el 8 de octubre de 2019. Consultado el 24 de noviembre de 2019 .
11. Gupta N, Goumnerova LC, Manley P, Chi SN, Neuberg D, Puligandla M, et al. (octubre de 2018). "Evaluación prospectiva de viabilidad y seguridad de la biopsia quirúrgica para pacientes con glioma pontino intrínseco difuso recién diagnosticado". Neuro-Oncology . 20 (11): 1547–1555. doi :10.1093/neuonc/noy070. PMC 6176802 . PMID  29741745. 
12. "Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)". St Jude Children's Research Hospital .
13. Mueller S, Taitt JM, Villanueva-Meyer JE, Bonner ER, Nejo T, Lulla RR, et al. (diciembre de 2020). "La citometría de masas detecta respuestas de la vacuna específicas de H3.3K27M en el glioma difuso de la línea media". The Journal of Clinical Investigation . 130 (12): 6325–6337. doi :10.1172/JCI140378. PMC 7685729 . PMID  32817593. 
14. Grassl N, Poschke I, Lindner K, Bunse L, Mildenberger I, Boschert T, et al. (octubre de 2023). "Una vacuna dirigida a H3K27M en adultos con glioma difuso de la línea media". Nature Medicine . 29 (10): 2586–2592. doi : 10.1038/s41591-023-02555-6 . PMC 10579055 . PMID  37735561. 
15. Fisher PG, Monje M (10 de mayo de 2010). "Gliomas del tronco encefálico en la infancia". Germantown, Maryland: Childhood Brain Tumor Foundation.
16. Fisher PG, Breiter SN, Carson BS, Wharam MD, Williams JA, Weingart JD, et al. (octubre de 2000). "Una reevaluación clinicopatológica de la clasificación de tumores del tronco encefálico. Identificación del astrocitoma piloquístico y el astrocitoma fibrilar como entidades distintas". Cáncer . 89 (7): 1569–1576. doi : 10.1002/1097-0142(20001001)89:7<1569::aid-cncr22>3.0.co;2-0 . PMID  11013373. S2CID  25562391.
17. Donaldson SS, Laningham F, Fisher PG (marzo de 2006). "Avances hacia una comprensión de los gliomas del tronco encefálico". Journal of Clinical Oncology . 24 (8): 1266–1272. doi :10.1200/JCO.2005.04.6599. PMID  16525181.
18. Korones DN (mayo de 2007). "Tratamiento de gliomas difusos del tronco encefálico recién diagnosticados en niños: en busca del santo grial". Revisión experta de terapias contra el cáncer . 7 (5): 663–674. doi :10.1586/14737140.7.5.663. PMID  17492930. S2CID  39928507.
19. «Recurrence/Relapse – DIPG Registry». Archivado desde el original el 9 de abril de 2015. Consultado el 20 de diciembre de 2018 .
20. "Entrando al cerebro: enfoques para mejorar la administración de fármacos al cerebro". Solo un día más . Archivado desde el original el 1 de julio de 2012.
21. Patel MM, Goyal BR, Bhadada SV, Bhatt JS, Amin AF (2009). "Entrando al cerebro: enfoques para mejorar la administración de fármacos al cerebro". CNS Drugs . 23 (1): 35–58. doi :10.2165/0023210-200923010-00003. PMID  19062774. S2CID  26113811.
22. "Video de MOA". Archivado desde el original el 5 de mayo de 2010. Consultado el 13 de abril de 2015 .
23. Hall WA, Doolittle ND, Daman M, Bruns PK, Muldoon L, Fortin D, et al. (mayo de 2006). "Quimioterapia osmótica de disrupción de la barrera hematoencefálica para gliomas pontinos difusos". Journal of Neuro-Oncology . 77 (3): 279–284. doi :10.1007/s11060-005-9038-4. PMID  16314949. S2CID  10779089.
24. Lonser RR, Warren KE, Butman JA, Quezado Z, Robison RA, Walbridge S, et al. (julio de 2007). "Perfusión convectiva directa guiada por imágenes en tiempo real de lesiones intrínsecas del tronco encefálico. Nota técnica". Journal of Neurosurgery . 107 (1): 190–197. doi :10.3171/JNS-07/07/0190. PMID  17639894.
25. Tauziède-Espariat A, Siegfried A, Uro-Coste E, Nicaise Y, Castel D, Sevely A, et al. (agosto de 2022). "Gliomas difusos diseminados de la línea media, H3K27-alterado que imita tumores glioneuronales leptomeníngeos difusos: ¡un desafío diagnóstico!". Acta Neuropathologica Communications . 10 (1): 119. doi : 10.1186/s40478-022-01419-3 . PMC 9392342 . PMID  35986414. 
26. Findlay IJ, De Iuliis GN, Duchatel RJ, Jackson ER, Vitanza NA, Cain JE, et al. (enero de 2022). "Perfil farmacoproteogenómico del glioma difuso de la línea media pediátrico para informar futuras estrategias de tratamiento". Oncogene . 41 (4): 461–475. doi :10.1038/s41388-021-02102-y. hdl : 10852/90951 . PMC 8782719 . PMID  34759345. 
27. Hansen JR (2005). El primer hombre: la vida de Neil A. Armstrong . Nueva York: Simon & Schuster. pp. 161–164. ISBN. 978-0-7432-5631-5. OCLC  937302502.
28. "Inicio". thecurestartsnow.org .
29. "Inicio". notesleftbehind.com .
30. Gibson C (14 de noviembre de 2013). «Ley federal de investigación médica pediátrica nombrada en honor a Gabriella Miller». The Washington Post . Consultado el 3 de febrero de 2021 .
31. "Nuestra historia". Fundación Smashing Walnuts . Consultado el 3 de febrero de 2021 .
32. "Cure Starts Now alcanza su meta de $2.2 millones en honor a Lauren Hill". Local 12. Enero de 2016. Consultado el 3 de mayo de 2021 .
33. "Notas dejadas por seis víctimas de cáncer para su familia convertidas en libro - Telegraph". 2009-11-09. Archivado desde el original el 2009-11-09 . Consultado el 2023-03-04 .