Trypanosoma brucei es una especie de cinetoplastido parásito perteneciente al género Trypanosoma que está presente en África subsahariana . A diferencia de otros parásitos protozoarios que normalmente infectan la sangre y las células de los tejidos, es exclusivamente extracelular y habita en el plasma sanguíneo y los fluidos corporales. [1] Provoca enfermedades mortales transmitidas por vectores: tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño en humanos, y tripanosomiasis animal o nagana en ganado vacuno y caballos. [2] Es un complejo de especies agrupadas en tres subespecies: T. b. Brucei , T. b. gambiense y T. b. rodesiense . [3] El primero es un parásito de mamíferos no humanos y causa nagana , mientras que los dos últimos son zoonóticos que infectan tanto a humanos como a animales y causan tripanosomiasis africana.
T. brucei se transmite entre mamíferos huéspedes por un insecto vector perteneciente a diferentes especies de mosca tsetsé ( Glossina ). La transmisión se produce por picadura durante la ingesta de sangre del insecto. Los parásitos sufren cambios morfológicos complejos a medida que se mueven entre insectos y mamíferos a lo largo de su ciclo de vida. Las formas del torrente sanguíneo de los mamíferos se destacan por sus proteínas de la superficie celular, glicoproteínas de superficie variantes , que sufren una variación antigénica notable , lo que permite una evasión persistente de la inmunidad adaptativa del huésped que conduce a una infección crónica. T. brucei es uno de los pocos patógenos que se sabe que cruza la barrera hematoencefálica . [4] Existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias farmacológicas, ya que los tratamientos actuales pueden tener efectos secundarios graves y resultar fatales para el paciente. [5]
Si bien históricamente no se ha considerado una subespecie de T. brucei debido a sus diferentes medios de transmisión, presentación clínica y pérdida de ADN del cinetoplasto , los análisis genéticos revelan que T. equiperdum y T. evansi evolucionaron a partir de parásitos muy similares a T. b. brucei , y se cree que son miembros del clado brucei . [6]
El parásito fue descubierto en 1894 por Sir David Bruce , de quien se le dio el nombre científico en 1899. [7] [8]
Historia y descubrimiento
Registros tempranos
La enfermedad del sueño en animales se describió en escritos del antiguo Egipto. Durante la Edad Media, los comerciantes árabes notaron la prevalencia de la enfermedad del sueño entre los africanos y sus perros. [9] Fue una de las principales enfermedades infecciosas en el sur y el este de África en el siglo XIX. [10] El Reino Zulú (ahora parte de Sudáfrica) se vio gravemente afectado por la enfermedad, que los británicos conocieron como nagana , [2] una palabra zulú que significa estar abatido o deprimido de espíritu. En otras partes de África, los europeos la llamaron la "enfermedad de las moscas". [11] [12]
Un hombre con enfermedad del sueño en la isla de Buruma, Uganda.
John Aktins, un cirujano naval inglés, dio la primera descripción médica de la enfermedad del sueño humana en 1734. Atribuyó a la infección las muertes que llamó "moquillo del sueño" en Guinea. [13] Otro médico inglés, Thomas Masterman Winterbottom, dio una descripción más clara de los síntomas en Sierra Leona en 1803. [14] Winterbottom describió una característica clave de la enfermedad como la inflamación de los ganglios linfáticos cervicales posteriores y los esclavos que desarrollaron tales hinchazones fueron declarados no aptos para el comercio. [13] El síntoma se conoce con el mismo nombre como "signo de Winterbottom". [15]
Descubrimiento del parásito
El Cuerpo Médico del Ejército Real nombró a David Bruce , que en ese momento era profesor asistente de patología en la Escuela de Medicina del Ejército en Netley con rango de Capitán del ejército, en 1894 para investigar una enfermedad conocida como nagana en Sudáfrica. La enfermedad causó graves problemas entre el ganado local y los caballos del ejército británico. [3] El 27 de octubre de 1894, Bruce y su esposa microbióloga Mary Elizabeth Bruce ( de soltera Steele) se mudaron a Ubombo Hill , donde la enfermedad era más prevalente. [dieciséis]
En el sexto día de investigación, Bruce identificó parásitos en la sangre de vacas enfermas. Inicialmente los observó como una especie de filaria (pequeños gusanos redondos), pero a finales de año estableció que los parásitos eran "hematozoos" (protozoos) y eran la causa de nagana . [3] Fue el descubrimiento del Trypanosoma brucei. [17] El nombre científico fue creado por los zoólogos británicos Henry George Plimmer y John Rose Bradford en 1899 como Trypanosoma brucii debido a un error de imprenta. [3] [18] El género Trypanosoma ya fue introducido por el médico húngaro David Gruby en su descripción de T. sanguinis, una especie que descubrió en ranas en 1843. [19]
Brotes
En Uganda, el primer caso de infección humana se informó en 1898. [10] Le siguió un brote en 1900. [20] En 1901, se volvió grave y se estimó que la cifra de muertos era de unas 20.000 personas. [21] Más de 250.000 personas murieron en la epidemia que duró dos décadas. [20] La enfermedad comúnmente popularizada como "letargo negro". [22] [23] No se sabía si la enfermedad del sueño humana y la nagana eran similares o si las dos enfermedades eran causadas por parásitos similares. [24] Incluso las observaciones de Forde y Dutton no indicaron que el tripanosoma estuviera relacionado con la enfermedad del sueño. [25]
Comisión de la enfermedad del sueño
La Royal Society constituyó una Comisión sobre la Enfermedad del Sueño de tres miembros el 10 de mayo de 1902 para investigar la epidemia en Uganda. [26] La Comisión estaba compuesta por George Carmichael Low de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres como líder, su colega Aldo Castellani y Cuthbert Christy , un médico de servicio en Bombay, India. [27] [28] En ese momento, persistía un debate sobre la etiología; algunos favorecían la infección bacteriana mientras que otros creían que era una infección por helmintos . [29] La primera investigación se centró en Filaria perstans (más tarde rebautizada como Mansonella perstans ), un pequeño gusano redondo transmitido por moscas, y bacterias como posibles causas, solo para descubrir que la epidemia no estaba relacionada con estos patógenos. [30] [31] El equipo fue descrito como un "grupo mal variado" [31] y un "grupo extraño", [32] y la expedición "un fracaso". [21] Low, cuya conducta fue descrita como "truculenta y propensa a ofenderse", abandonó la Comisión y África después de tres meses. [33]
En febrero de 1902, la Oficina de Guerra británica , a petición de la Royal Society, nombró a David Bruce para dirigir la segunda Comisión sobre la Enfermedad del Sueño. [34] Con David Nunes Nabarro (del University College Hospital ), Bruce y su esposa se unieron a Castellani y Christy el 16 de marzo. [31] En noviembre de 1902, Castellani había encontrado los tripanosomas en el líquido cefalorraquídeo de una persona infectada. Estaba convencido de que el tripanosoma era el parásito causante de la enfermedad del sueño. Al igual que Low, su conducta ha sido criticada y la Royal Society se negó a publicar su informe. Se enfureció aún más cuando Bruce le aconsejó que no llegara a conclusiones precipitadas sin más evidencias, ya que había muchos otros parásitos a considerar. [26] Castellani abandonó África en abril y publicó su informe como "Sobre el descubrimiento de una especie de Trypanosoma en el líquido cefalorraquídeo de los casos de enfermedad del sueño" en The Lancet . [35] Para entonces la Royal Society ya había publicado el informe. [36] En agosto de 1903, Bruce y su equipo establecieron que la enfermedad era transmitida por la mosca tsetsé , Glossina palpalis. [37] Sin embargo, Bruce no entendía el ciclo de vida del tripanosoma y creía que los parásitos simplemente se transmitían de una persona a otra. [9]
Casi al mismo tiempo, Alemania envió un equipo expedicionario dirigido por Robert Koch para investigar la epidemia en Togo y África Oriental. En 1909, uno de los miembros del equipo, Friedrich Karl Kleine, descubrió que el parásito tenía etapas de desarrollo en la mosca tsetsé. [9] Bruce, en la tercera Comisión sobre la Enfermedad del Sueño (1908-1912) que incluía a Albert Ernest Hamerton, HR Bateman y Frederick Percival Mackie , estableció el ciclo de desarrollo básico por el que debe pasar el tripanosoma de la mosca tsetsé . [38] [39] Una pregunta abierta, señalada por Bruce en esta etapa, era cómo el tripanosoma llega a las glándulas salivales. Muriel Robertson , [40] [41] en experimentos realizados entre 1911 y 1912, estableció cómo los tripanosomas ingeridos llegan finalmente a las glándulas salivales de la mosca.
Descubrimiento de los tripanosomas humanos.
El cirujano colonial británico Robert Michael Forde fue el primero en encontrar el parásito en humanos. Lo encontró gracias a un capitán de un barco de vapor inglés que ingresó en un hospital de Bathurst, Gambia, en 1901. [9] Su informe de 1902 indica que creía que se trataba de una especie de gusano filarial. [14] De la misma persona, el colega de Forde, Joseph Everett Dutton, lo identificó como un protozoo perteneciente al género Trypanosoma. [3] Conociendo las características distintivas, Dutton propuso un nuevo nombre de especie en 1902:
Actualmente es imposible decidir definitivamente la especie, pero si en estudios posteriores se descubriera que difiere de otros tripanosomas que producen enfermedades, sugeriría que se llame Trypanosoma gambiense. [42]
Otro tripanosoma humano (ahora llamado T. brucei rhodesiense ) fue descubierto por los parasitólogos británicos John William Watson Stephens y Harold Benjamin Fantham. [9] En 1910, Stephens observó en su infección experimental en ratas que el tripanosoma, obtenido de un individuo de Rodesia del Norte (más tarde Zambia), no era el mismo que el de T. gambiense . La fuente del parásito, un inglés que viajaba a Rodesia, fue encontrado con parásitos sanguíneos en 1909 y fue transportado e ingresado en el Royal Southern Hospital en Liverpool bajo el cuidado de Ronald Ross . [3] Fantham describió la morfología del parásito y descubrió que se trataba de un tripanosoma diferente. [43] [44]
Especies
T. brucei es un complejo de especies que incluye:
T. brucei gambiense que causa tripanosomiasis crónica de evolución lenta en humanos. Es más común en África central y occidental, donde se cree que los humanos son el reservorio principal . [45] En 1973, David Hurst Molyneux fue el primero en encontrar infección de esta cepa en animales salvajes y domésticos . [46] [47] Desde 2002, hay varios informes que muestran que los animales, incluido el ganado , también están infectados. [47] Es responsable del 98% de todas las tripanosomiasis africanas humanas, [48] y es aproximadamente un 100% mortal. [49]
T. brucei rhodesiense que causa tripanosomiasis aguda de aparición rápida en humanos. Es un parásito altamente zoonótico que prevalece en el sur y el este de África, donde se cree que los animales de caza y el ganado son el reservorio principal. [45] [48]
T. brucei brucei que causa la tripanosomiasis animal , junto con varias otras especies de Trypanosoma . T. b. brucei no es infectivo para los humanos debido a su susceptibilidad a la lisis por el factor lítico 1 del tripanosoma (TLF-1). [50] [51] Sin embargo, está estrechamente relacionado y comparte características fundamentales con la subespecie infectante para humanos. [52] Sólo en raras ocasiones la T. b. brucei infecta a un humano. [53]
Las subespecies no se pueden distinguir por su estructura, ya que todas son idénticas bajo el microscopio. La ubicación geográfica es la principal distinción. [48] Se han desarrollado marcadores moleculares para la identificación individual. El gen asociado a la resistencia sérica ( SRA ) se utiliza para diferenciar T. b. rhodesiense de otras subespecies. [54] Gen TgsGP , que se encuentra sólo en el T. tipo 1. b. gambiense es también una distinción específica entre T. b. cepas gambienses . [55]
La subespecie carece de muchas de las características comúnmente consideradas necesarias para constituir una monofilia . [56] Como tal, Lukeš et al. , 2022 propone una nueva polifilia por ecotipo . [56]
Etimología
El nombre del género se deriva de dos palabras griegas: τρυπανον ( trypanon o trupanon ), que significa "barrenador" o "barrena", en referencia al movimiento en forma de sacacorchos; [57] y σῶμα ( sôma ), que significa "cuerpo". [58] [59] El nombre específico proviene de David Bruce, quien descubrió los parásitos en 1894. [7] [8] La subespecie, las cepas humanas, llevan el nombre de las regiones de África donde se identificaron por primera vez: T. brucei gambiense fue descrito por un inglés en Gambia en 1901; T. brucei rhodesiense fue encontrado en otro inglés en Rhodesia del Norte en 1909. [3]
Estructura
Micrografía SEM en falso color de la forma procíclica que se encuentra en el intestino medio de la mosca tsetsé. El cuerpo celular se muestra en naranja y el flagelo en rojo. 84 píxeles/μm.
T. brucei es una célula eucariota unicelular típica y mide de 8 a 50 μm de longitud. Tiene un cuerpo alargado de forma aerodinámica y cónica. Su membrana celular (llamada película) encierra los orgánulos celulares, incluidos el núcleo , las mitocondrias , el retículo endoplásmico , el aparato de Golgi y los ribosomas . Además, existe un orgánulo inusual llamado cinetoplasto , que es un complejo de miles de mitocondrias. [60] El cinetoplasto se encuentra cerca del cuerpo basal , con el que es indistinguible bajo el microscopio. Del cuerpo basal surge un único flagelo que discurre hacia el extremo anterior. A lo largo de la superficie del cuerpo, el flagelo está adherido a la membrana celular formando una membrana ondulante. Sólo la punta del flagelo queda libre en el extremo anterior. [61] La superficie celular de la forma del torrente sanguíneo presenta una capa densa de glicoproteínas de superficie variantes (VSG) que se reemplaza por una capa igualmente densa de prociclinas cuando el parásito se diferencia a la fase procíclica en el intestino medio de la mosca tsetsé. [62]
Las seis morfologías principales de los tripanosomátidos. Las diferentes etapas del ciclo de vida de T brucei se clasifican en las categorías morfológicas de tripomastigote y epimastigote.
Los tripanosomátidos muestran varias clases diferentes de organización celular, dos de las cuales son adoptadas por T. brucei en diferentes etapas del ciclo de vida: [61]
Epimastigote , que se encuentra en la mosca tsetsé. Su cinetoplasto y cuerpo basal se encuentran anteriores al núcleo, con un flagelo largo adherido a lo largo del cuerpo celular. El flagelo comienza desde el centro del cuerpo.
Tripomastigote , que se encuentra en huéspedes mamíferos. El cinetoplasto y el cuerpo basal están detrás del núcleo. El flagelo surge del extremo posterior del cuerpo.
estructura flagelar
Estos nombres se derivan del griego mastig, que significa látigo , en referencia al flagelo en forma de látigo del tripanosoma. El flagelo del tripanosoma tiene dos estructuras principales. Está formado por un axonema flagelar típico, que se encuentra paralelo al bastón paraflagelar, [63] una estructura reticular de proteínas exclusiva de los cinetoplástidos , euglenoides y dinoflagelados . [64] [65]
Los microtúbulos del axonema flagelar se encuentran en la disposición normal 9+2, orientados con el + en el extremo anterior y el - en el cuerpo basal. La estructura citoesquelética se extiende desde el cuerpo basal hasta el cinetoplasto. El flagelo está unido al citoesqueleto del cuerpo celular principal mediante cuatro microtúbulos especializados, que discurren paralelos y en la misma dirección a la tubulina flagelar. [66] [67]
La función flagelar es doble: locomoción a través de oscilaciones a lo largo del flagelo adherido y el cuerpo celular en el torrente sanguíneo humano y el intestino de la mosca tsetsé, [68] [69] y la unión al epitelio de las glándulas salivales de la mosca durante la etapa de epimastigote. [57] [70] El flagelo impulsa el cuerpo de tal manera que el axonema genera la oscilación y se crea una onda flagelar a lo largo de la membrana ondulante. Como resultado, el cuerpo se mueve en forma de sacacorchos. [57] En los flagelos de otros organismos, el movimiento comienza desde la base hacia la punta, mientras que en T. brucei y otros tripanosomátidos, el latido se origina desde la punta y progresa hacia la base, obligando al cuerpo a moverse hacia la dirección de la punta. punta del flagelo. [70]
Ciclo vital
Ciclo vital
T. brucei completa su ciclo de vida entre la mosca tsetsé (del género Glossina ) y huéspedes mamíferos, incluidos humanos, ganado vacuno, caballos y animales salvajes. En entornos estresantes, T. brucei produce exosomas que contienen el ARN líder empalmado y utiliza los complejos de clasificación endosómica necesarios para el sistema de transporte (ESCRT) para secretarlos como vesículas extracelulares . [71] Cuando son absorbidos por otros tripanosomas, estos vehículos eléctricos provocan un movimiento repulsivo lejos del área y, por lo tanto, de los malos ambientes. [71]
En huésped mamífero
La infección se produce cuando una mosca tsetsé vectora pica a un huésped mamífero. La mosca inyecta los tripomastigotes metacíclicos en el tejido de la piel. Los tripomastigotes ingresan al sistema linfático y al torrente sanguíneo. Los tripomastigotes iniciales son cortos y rechonchos (SS). [72] Están protegidos del sistema inmunológico del huésped al producir una variación antigénica llamada glicoproteínas de superficie variantes en la superficie de su cuerpo. [1] Una vez dentro del torrente sanguíneo, crecen hasta adoptar formas largas y delgadas (LS). Luego, se multiplican por fisión binaria . Algunas de las células hijas vuelven a ser cortas y rechonchas. [73] [74] [2] Algunos de ellos permanecen como formas intermedias, representando una etapa de transición entre las formas largas y cortas. [48] Las formas largas y delgadas pueden penetrar el endotelio de los vasos sanguíneos e invadir los tejidos extravasculares, incluido el sistema nervioso central (SNC) [68] y la placenta en mujeres embarazadas. [75]
En ocasiones, los animales salvajes pueden resultar infectados por la mosca tsetsé y actúan como reservorios. En estos animales, no producen la enfermedad, pero el parásito vivo puede transmitirse a los huéspedes normales. [72] Además de la preparación para ser absorbido y transmitido a otro huésped por una mosca tsetsé, la transición de LS a SS en el mamífero sirve para prolongar la vida útil del huésped; el control de la parasitemia ayuda a aumentar la duración total de transmisión de cualquier huésped infestado en particular. [74] [2]
En la mosca tsetsé
A diferencia de los mosquitos anofelinos y los flebótomos que transmiten otras infecciones por protozoos en las que sólo participan hembras, ambos sexos de moscas tsetsé se alimentan de sangre y transmiten tripanosomas por igual. [76] Los tripomastigotes (SS), cortos y rechonchos, son absorbidos por las moscas tsetsé durante su ingestión de sangre. [74] [2] La supervivencia en el intestino medio de la mosca tsetsé es una de las razones de las adaptaciones particulares de la etapa SS. [74] [2] Los tripomastigotes ingresan al intestino medio de la mosca donde se convierten en tripomastigotes procíclicos a medida que reemplazan su VSG con otras cubiertas proteicas llamadas prociclinas . [1] Debido a que la mosca enfrenta daño digestivo debido a factores inmunes en la harina de sangre , produce serpinas para suprimir la infección. Las serpinas, incluidas GmmSRPN3 , GmmSRPN5 , GmmSRPN9 y especialmente GmmSRPN10, son luego secuestradas por el parásito para ayudar a su propia infección del intestino medio, usándolas para inactivar los factores tripanolíticos de la harina de sangre que, de otro modo, harían que la mosca huésped fuera inhóspita. [77] : 346
Los tripomastigotes procíclicos cruzan la matriz peritrófica, sufren un ligero alargamiento y migran a la parte anterior del intestino medio como tripomastigotes mesocíclicos largos no proliferativos. A medida que llegan al proventrículo, se vuelven más delgados y sufren un reordenamiento citoplasmático para dar lugar a epimastigotes proliferativos. [76] Los epimastigotes se dividen asimétricamente para producir epimastigotes largos y cortos. El epimastigote largo no puede desplazarse a otros lugares y simplemente muere por apoptosis . [78] [79] Los epimastigotes cortos migran desde el proventrículo a través del intestino anterior y la probóscide hasta las glándulas salivales , donde se adhieren al epitelio de las glándulas salivales. [57] Ni siquiera todas las formas cortas logran la migración completa a las glándulas salivales, ya que la mayoría mueren en el camino; sólo sobreviven hasta cinco. [76] [80]
En las glándulas salivales, los supervivientes pasan por fases de reproducción. El primer ciclo en una mitosis igual por el cual una célula madre produce dos epimastigotes hijos similares. Permanecen adheridos al epitelio. Esta fase es la reproducción principal en la infección de primera etapa para asegurar una cantidad suficiente de parásitos en la glándula salival. [76] El segundo ciclo, que generalmente ocurre en la etapa tardía de la infección, implica una mitosis desigual que produce dos células hijas diferentes del epimastigote madre. Una hija es un epimastigote que permanece no infeccioso y la otra es un tripomastigote. [81] El tripomastigote se desprende del epitelio y se transforma en tripomastigotes cortos y rechonchos. Las prociclinas de superficie se reemplazan con VSG y se convierten en tripomastigotes metacíclicos infecciosos. [48] El desarrollo completo en la mosca tarda unos 20 días. [72] [73] Se inyectan en el huésped mamífero junto con la saliva al morder y se conocen como salivarios. [76]
En el caso de T. b. brucei al infectar Glossina palpalis gambiensis , el parásito cambia el contenido del proteoma de la cabeza de la mosca y provoca cambios de comportamiento, como un aumento innecesario de la frecuencia de alimentación, lo que aumenta las oportunidades de transmisión. Esto está relacionado con un metabolismo alterado de la glucosa que provoca una necesidad percibida de más calorías. (El cambio metabólico, a su vez, se debe a la ausencia total de glucosa-6-fosfato 1-deshidrogenasa en las moscas infectadas). La síntesis del neurotransmisor monoamina también se ve alterada: la producción de L-aminoácido descarboxilasa aromática implicada en la síntesis de dopamina y serotonina , y Se indujo la proteína hipersensible a α-metildopa. Esto es similar a las alteraciones en los proteomas de la cabeza de otros vectores dípteros infectados por otros parásitos eucariotas de mamíferos. [82]
Reproducción
Fisión binaria
Ciclo celular del tripanosoma (forma procíclica)
La reproducción de T. brucei es inusual en comparación con la mayoría de los eucariotas. La membrana nuclear permanece intacta y los cromosomas no se condensan durante la mitosis. El cuerpo basal, a diferencia del centrosoma de la mayoría de las células eucariotas, no desempeña ningún papel en la organización del huso y, en cambio, participa en la división del cinetoplasto. Los eventos de la reproducción son: [61]
El cuerpo basal se duplica y ambos permanecen asociados al cinetoplasto. Cada cuerpo basal forma un flagelo separado.
El ADN del cinetoplasto se sintetiza y luego el cinetoplasto se divide junto con la separación de los dos cuerpos basales.
El ADN nuclear se sintetiza mientras un nuevo flagelo se extiende desde el cuerpo basal más joven y posterior.
En la década de 1980, los análisis de ADN de las etapas de desarrollo de T. brucei comenzaron a indicar que el tripomastigote de la mosca tsetsé sufre meiosis , es decir, una etapa de reproducción sexual. [83] Pero no siempre es necesario para un ciclo de vida completo. [84] La existencia de proteínas específicas de la meiosis se informó en 2011. [85] Los gametos haploides (células hijas producidas después de la meiosis) se descubrieron en 2014. Los gametos haploides similares a tripomastigotes pueden interactuar entre sí a través de sus flagelos y someterse a procesos celulares. fusión (el proceso se llama singamia). [86] [87] Por lo tanto, además de la fisión binaria, T. brucei puede multiplicarse mediante reproducción sexual. Los tripanosomas pertenecen al supergrupo Excavata y son uno de los primeros linajes divergentes entre los eucariotas. [88] El descubrimiento de la reproducción sexual en T. brucei apoya la hipótesis de que la meiosis y la reproducción sexual son características ancestrales y ubicuas de los eucariotas. [89]
Infección y patogenicidad.
Los insectos vectores de T. brucei son diferentes especies de mosca tsetsé (género Glossina ). Los principales vectores de T. b. gambiense , que causan la enfermedad del sueño en África occidental, son G. palpalis, G. tachinoides y G. fuscipes . Si bien los principales vectores de T. b. rhodesiense , que causan la enfermedad del sueño en África Oriental, son G. morsitans , G. pallidipes y G. swynnertoni. La tripanosomiasis animal es transmitida por una docena de especies de Glossina . [90]
En etapas posteriores de una infección por T. brucei de un huésped mamífero, el parásito puede migrar del torrente sanguíneo para infectar también la linfa y el líquido cefalorraquídeo. Es bajo esta invasión de tejidos que los parásitos producen la enfermedad del sueño. [72]
Además de la forma principal de transmisión a través de la mosca tsetsé, T. brucei puede transmitirse entre mamíferos mediante el intercambio de fluidos corporales, como por transfusión de sangre o contacto sexual, aunque se cree que esto es poco común. [91] [92] Los bebés recién nacidos pueden infectarse (transmisión vertical o congénita) de madres infectadas. [93]
Quimioterapia
Hay cuatro medicamentos generalmente recomendados para el tratamiento de primera línea de la tripanosomiasis africana: suramina desarrollada en 1921, pentamidina desarrollada en 1941, melarsoprol desarrollada en 1949 y eflornitina desarrollada en 1990. [94] [95] Estos medicamentos no son completamente efectivos y son tóxico para los humanos. [96] Además, se ha desarrollado resistencia a los medicamentos en los parásitos contra todos los medicamentos. [97] Los medicamentos tienen una aplicación limitada ya que son eficaces contra cepas específicas de T. brucei y las etapas del ciclo de vida de los parásitos. Suram se utiliza sólo para la infección de primera etapa por T. b. rhodensiense , pentamidina para la infección de primera etapa por T. b. gambiense y eflornitina para la infección en segunda etapa por T. b. gambiense . Melarsopol es el único fármaco eficaz contra los dos tipos de parásitos en ambas etapas de la infección, [98] pero es altamente tóxico, de modo que el 5% de los individuos tratados mueren de daño cerebral ( encefalopatía reactiva ). [99] Otro fármaco, el nifurtimox, recomendado para la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), es en sí mismo un fármaco débil, pero en combinación con melarsopol, se utiliza como medicamento de primera línea contra la infección de segunda etapa por T. b. gambiense. [100] [101]
Históricamente, los compuestos de arsénico y mercurio se introdujeron a principios del siglo XX, con éxito especialmente en las infecciones animales. [102] [103] El médico alemán Paul Ehrlich y su asociado japonés Kiyoshi Shiga desarrollaron el primer fármaco tripanocida específico en 1904 a partir de un tinte, rojo tripán, al que llamaron Trypanroth. [104] Estas preparaciones químicas fueron efectivas sólo en dosis altas y tóxicas, y no eran adecuadas para uso clínico. [105]
La tripanosomiasis animal se trata con seis fármacos: aceturato de diminazeno , homidio (bromuro de homidio y cloruro de homidio), cloruro de isometamidio , melarsomina , quinapiramina y suramina. Todos ellos son altamente tóxicos para los animales, [106] y la resistencia a los medicamentos es frecuente. [107] Homidium es el primer fármaco antitripanosómico recetado. Fue desarrollado como un compuesto modificado de fenantridina, que en 1938 se descubrió que tenía actividad tripanocida contra el parásito bovino T. congolense . [108] Entre sus productos, el bromuro de dimidio y sus derivados se utilizaron por primera vez en 1948 en casos de animales en África, [109] [110] [111] y pasó a ser conocido como homidio (o como bromuro de etidio en biología molecular [112] ). [113] [114]
Terapia alternativa
Algunos fitoquímicos se han mostrado prometedores en la investigación contra la T. b. cepa brucei . [115] Aderbauer y otros. , 2008 y Umar et al. , 2010 encuentran que Khaya senegalensis es eficaz in vitro e Ibrahim et al. , 2013 y 2008 in vivo (en ratas ). [115] Ibrahim y otros. , 2013 encuentran que una dosis más baja reduce la parasitemia en esta subespecie y una dosis más alta es curativa y previene lesiones. [115]
Distribución
T. brucei se encuentra donde sus vectores, la mosca tsetsé, prevalecen en África continental. Es decir, áreas de selva tropical ( Af [ ancla rota ] ), monzón tropical ( Am [ ancla rota ] ) y sabana tropical ( Aw [ ancla rota ] ) del África continental. [61] Por lo tanto, la región ecuatorial de África se llama el cinturón de la "enfermedad del sueño". Sin embargo, el tipo específico de tripanosoma difiere según la geografía. T. b. rhodesiense se encuentra principalmente en África Oriental (Botswana, República Democrática del Congo, Etiopía, Kenia, Malawi, Tanzania, Uganda y Zimbabwe), mientras que T. b. gambiense se encuentra en África central y occidental.
Trypanosoma brucei gambiense evolucionó a partir de un único progenitor hace unos 10.000 años. [117] Está evolucionando asexualmente y su genoma muestra el efecto Meselson . [117]
Genética
Hay dos subpoblaciones de T. b. gambiense que posee dos grupos distintos que se diferencian en genotipo y fenotipo. El grupo 2 es más parecido a T. b. brucei que el grupo 1 T. b. gambiense . [118]
Todos T. b. gambiense son resistentes a la destrucción por un componente sérico: el factor lítico tripanosómico (TLF), del cual existen dos tipos: TLF-1 y TLF-2. Grupo 1 T. b. Los parásitos gambiense evitan la absorción de partículas de TLF, mientras que los del grupo 2 pueden neutralizar o compensar los efectos de TLF. [119]
Por el contrario, la resistencia en T. b. rhodesiense depende de la expresión de un gen asociado a la resistencia sérica (SRA). [120] Este gen no se encuentra en T. b. gambiense . [121]
3 a 5 cromosomas intermedios de 200 a 500 pares de kilobases.
Alrededor de 100 minicromosomas de alrededor de 50 a 100 pares de kilobases. Estos pueden estar presentes en múltiples copias por genoma haploide .
La mayoría de los genes se encuentran en los cromosomas grandes, y los minicromosomas solo portan genes VSG . El genoma ha sido secuenciado y está disponible en GeneDB . [123]
El genoma mitocondrial se encuentra condensado en el cinetoplasto , una característica inusual y exclusiva de los protozoos cinetoplastidos. El cinetoplasto y el cuerpo basal del flagelo están fuertemente asociados a través de una estructura citoesquelética [124]
La superficie de T. brucei y otras especies de tripanosomas está cubierta por una densa capa externa llamada glicoproteína de superficie variante (VSG). [126] Las VSG son proteínas de 60 kDa que están densamente empaquetadas (~5 x 10 6 moléculas) para formar una capa superficial de 12 a 15 nm. Los dímeros VSG constituyen aproximadamente el 90% de todas las proteínas de la superficie celular en los tripanosomas. También constituyen aproximadamente el 10% de la proteína celular total. Por esta razón, estas proteínas son altamente inmunogénicas y una respuesta inmune generada contra una cubierta de VSG específica matará rápidamente los tripanosomas que expresan esta variante. Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que la progenie cambie de expresión para cambiar el VSG que se está expresando. [126] [127]
Esta capa de VSG permite que una población infectante de T. brucei evada persistentemente el sistema inmunológico del huésped , lo que permite una infección crónica. El VSG es altamente inmunogénico y una respuesta inmune generada contra una cubierta de VSG específica mata rápidamente los tripanosomas que expresan esta variante. La destrucción de tripanosomas mediada por anticuerpos también se puede observar in vitro mediante un ensayo de lisis mediada por complemento . Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que uno o ambos descendientes cambien de expresión para cambiar el VSG que se está expresando. Se ha medido que la frecuencia de conmutación VSG es de aproximadamente 0,1% por división. [128] Como las poblaciones de T. brucei pueden alcanzar un tamaño máximo de 10 11 dentro de un huésped [129], esta rápida tasa de cambio garantiza que la población del parásito sea típicamente muy diversa. [130] [131] Debido a que la inmunidad del huésped contra un VSG específico no se desarrolla inmediatamente, algunos parásitos habrán cambiado a una variante de VSG antigénicamente distinta y pueden multiplicarse y continuar la infección. El efecto clínico de este ciclo son sucesivas "olas" de parasitemia (tripanosomas en la sangre). [126]
La expresión de los genes VSG se produce a través de una serie de mecanismos que aún no se comprenden por completo. [132] El VSG expresado se puede cambiar activando un sitio de expresión diferente (y así cambiando para expresar el VSG en ese sitio) o cambiando el gen VSG en el sitio activo a una variante diferente. El genoma contiene cientos, si no miles, de genes VSG , tanto en minicromosomas como en secciones repetidas ("matrices") en el interior de los cromosomas. Estos son transcripcionalmente silenciosos, típicamente con secciones omitidas o codones de parada prematuros, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se estima que hasta un 10% del genoma de T. brucei puede estar formado por genes o pseudogenes VSG . Se cree que cualquiera de estos genes puede trasladarse al sitio activo mediante recombinación para su expresión. [127] El silenciamiento de VSG se debe en gran medida a los efectos de las variantes de histonas H3.V y H4.V. Estas histonas provocan cambios en la estructura tridimensional del genoma de T. brucei que resulta en una falta de expresión. Los genes VSG suelen estar ubicados en las regiones subteloméricas de los cromosomas, lo que facilita su silenciamiento cuando no se utilizan. [133] [134] Aún no se ha demostrado si la regulación de la conmutación VSG es puramente estocástica o si los estímulos ambientales afectan la frecuencia de conmutación. El cambio está relacionado con dos factores: variación en la activación de genes VSG individuales; y diferenciación a la etapa de "rechoncho corto", provocada por condiciones de alta densidad de población, que es la etapa de transmisión entre huéspedes no reproductiva. [77] A partir de 2021, [actualizar]tampoco se explica cómo se programa esta transición y cómo se elige el siguiente gen de proteína de superficie. [2] Estas cuestiones de variación antigénica en T. brucei y otros parásitos se encuentran entre las más interesantes en el campo de la infección . [2]
Matanza por suero humano y resistencia a la matanza por suero humano
Trypanosoma brucei brucei (así como especies relacionadas T. equiperdum y T. evansi ) no es infectante para los humanos porque es susceptible a los factores "tripanolíticos" del sistema inmunológico innato presentes en el suero de algunos primates, incluidos los humanos. Estos factores tripanolíticos se han identificado como dos complejos séricos denominados factores tripanolíticos (TLF-1 y -2), los cuales contienen proteína relacionada con la haptoglobina (HPR) y apolipoproteína LI (ApoL1). TLF-1 es un miembro de la familia de partículas de lipoproteínas de alta densidad, mientras que TLF-2 es un complejo de unión a proteínas séricas de alto peso molecular relacionado. [135] [136] Los componentes proteicos de TLF-1 son la proteína relacionada con la haptoglobina (HPR), la apolipoproteína L-1 (apoL-1) y la apolipoproteína A-1 (apoA-1). Estas tres proteínas están colocalizadas dentro de partículas esféricas que contienen fosfolípidos y colesterol. Los componentes proteicos de TLF-2 incluyen IgM y apolipoproteína AI. [137]
Los factores tripanolíticos se encuentran sólo en unas pocas especies, incluidos los humanos, los gorilas , los mandriles , los babuinos y los mangabeys hollín . Esto parece deberse a que la proteína relacionada con la haptoglobina y la apolipoproteína L-1 son exclusivas de los primates. Esto sugiere que estos genes se originaron en el genoma de los primates hace 25 o 35 millones de años . [138]
Subespecie infecciosa humana T. b. gambiense y T. b. rhodesiense ha desarrollado mecanismos de resistencia a los factores tripanolíticos, que se describen a continuación.
ApoL1
ApoL1 es miembro de una familia de seis genes, ApoL1-6, que surgió por duplicación en tándem. Estas proteínas normalmente participan en la apoptosis del huésped o en la muerte autofágica y poseen un dominio 3 de homología con Bcl-2. [139] ApoL1 ha sido identificado como el componente tóxico involucrado en la tripanolisis. [140] Los ApoL han estado sujetos a una evolución selectiva reciente posiblemente relacionada con la resistencia a patógenos. [141]
El gen que codifica ApoL1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.3). Las variantes de este gen, denominadas G1 y G2, brindan protección contra T. b. rodesiense . [142] Estos beneficios no están exentos de desventajas, ya que se ha identificado una glomerulopatía ApoL1 específica. [142] [143] Esta glomerulopatía puede ayudar a explicar la mayor prevalencia de hipertensión en las poblaciones africanas. [144]
El gen codifica una proteína de 383 residuos, incluido un péptido señal típico de 12 aminoácidos. [145] La proteína plasmática es un polipéptido de cadena sencilla con una masa molecular aparente de 42 kilodaltons. ApoL1 tiene un dominio formador de poros de membrana funcionalmente similar al de las colicinas bacterianas . [146] Este dominio está flanqueado por el dominio de direccionamiento de membrana y ambos dominios son necesarios para matar parásitos.
Hpr es 91% idéntica a la haptoglobina (Hp), una proteína sérica abundante de fase aguda, que posee una alta afinidad por la hemoglobina (Hb). Cuando la Hb se libera de los eritrocitos sometidos a hemólisis intravascular, la Hp forma un complejo con la Hb y el receptor eliminador CD163 los elimina de la circulación . A diferencia de Hp-Hb, el complejo Hpr-Hb no se une a CD163 y la concentración sérica de Hpr no parece verse afectada por la hemólisis. [149]
Mecanismo de matar
La asociación de HPR con hemoglobina permite la unión y captación de TLF-1 a través del receptor de haptoglobina-hemoglobina del tripanosoma (TbHpHbR). [150] TLF-2 ingresa a los tripanosomas independientemente de TbHpHbR. [150] La absorción de TLF-1 aumenta cuando el nivel de haptoglobina es bajo. TLF-1 supera a la haptoglobina y se une a la hemoglobina libre en el suero. Sin embargo, la ausencia total de haptoglobina se asocia con una menor tasa de destrucción sérica. [151]
El receptor de haptoglobina-hemoglobina del tripanosoma es un haz alargado de tres hélices A con una pequeña cabeza distal de membrana. [152] Esta proteína se extiende por encima de la capa de glicoproteína superficial variante que rodea al parásito.
El primer paso en el mecanismo de destrucción es la unión de TLF a receptores de alta afinidad (los receptores de haptoglobina-hemoglobina) que se encuentran en la bolsa flagelar del parásito. [150] [153] El TLF unido se endocita a través de vesículas recubiertas y luego se transporta a los lisosomas del parásito . ApoL1 es el principal factor letal en los TLF y mata los tripanosomas después de su inserción en las membranas endosómicas / lisosomales . [140] Después de la ingestión por el parásito, la partícula TLF-1 se transporta al lisosoma donde ApoL1 se activa mediante un cambio conformacional mediado por el pH. Después de la fusión con el lisosoma, el pH cae de ~7 a ~5. Esto induce un cambio conformacional en el dominio de direccionamiento de la membrana ApoL1 que a su vez provoca que se abra una bisagra unida por un puente salino. Esto libera ApoL1 de la partícula HDL para insertarla en la membrana lisosomal. Luego, la proteína ApoL1 crea poros aniónicos en la membrana, lo que conduce a la despolarización de la membrana, una entrada continua de cloruro y la posterior inflamación osmótica del lisosoma . Esta afluencia a su vez conduce a la ruptura del lisosoma y la posterior muerte del parásito. [154]
Mecanismos de resistencia: T. b. gambiense
Trypanosoma brucei gambiense causa el 97% de los casos humanos de enfermedad del sueño. La resistencia a ApoL1 está mediada principalmente por la lámina β hidrofóbica de T. b. glicoproteína específica gambiense . [155] Otros factores implicados en la resistencia parecen ser un cambio en la actividad de la cisteína proteasa y la inactivación de TbHpHbR debido a una sustitución de leucina por serina (L210S) en el codón 210. [155] Esto se debe a una mutación de timidina a citosina en el segundo posición del codón. [156]
Estas mutaciones pueden haber evolucionado debido a la coexistencia de malaria donde se encuentra este parásito. [155] Los niveles de haptoglobina son bajos en la malaria debido a la hemólisis que se produce con la liberación de los merozoítos en la sangre. La rotura de los eritrocitos da como resultado la liberación de hemo libre a la sangre, donde se une a la haptoglobina. Luego, el sistema reticuloendotelial elimina de la sangre el hemo junto con la haptoglobina unida . [157]
Mecanismos de resistencia: T. b. rodesiense
Trypanosoma brucei rhodesiense se basa en un mecanismo de resistencia diferente: la proteína asociada a la resistencia sérica (SRA). El gen SRA es una versión truncada del antígeno de superficie principal y variable del parásito, la glicoproteína de superficie variante. [158] Sin embargo, tiene poca similitud (baja homología de secuencia) con el gen VSG (<25%). SRA es un gen asociado al sitio de expresión en T. b. rhodesiense y se encuentra corriente arriba de los VSG en el sitio de expresión telomérico activo. [159] La proteína se localiza en gran medida en pequeñas vesículas citoplasmáticas entre la bolsa flagelar y el núcleo. En T.b. rhodesiense el TLF se dirige a los endosomas que contienen SRA , mientras que persiste cierta disputa en cuanto a su presencia en el lisosoma . [140] [160] SRA se une a ApoL1 mediante una interacción enrollada-enrollada en el dominio de interacción ApoL1 SRA mientras está dentro del lisosoma del tripanosoma. [140] Esta interacción previene la liberación de la proteína ApoL1 y la posterior lisis del lisosoma y muerte del parásito.
Se sabe que los babuinos son resistentes a la T. b. rodesiense . La versión de babuino del gen ApoL1 difiere del gen humano en varios aspectos, incluidas dos lisinas críticas cerca del extremo C terminal que son necesarias y suficientes para evitar que ApoL1 de babuino se una a SRA. [161] Se ha demostrado que las mutaciones experimentales que permiten que ApoL1 esté protegido de la neutralización por SRA son capaces de conferir actividad tripanolítica a T. b. rodesiense . [120] Estas mutaciones se parecen a las encontradas en los babuinos, pero también se parecen a las mutaciones naturales que confieren protección a los humanos contra T. b. rhodesiense que están relacionados con la enfermedad renal. [142]
Triptofol , un compuesto químico producido por T. brucei que induce el sueño en humanos [162]
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enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Trypanosoma brucei .
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