Melarsoprol es un medicamento que contiene arsénico y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana). [1] Se utiliza específicamente para la enfermedad de segunda etapa causada por Trypanosoma brucei rhodesiense cuando el sistema nervioso central está involucrado. [1] Para Trypanosoma brucei gambiense , generalmente se prefiere la eflornitina o el fexinidazol . [1] Es eficaz en aproximadamente el 95% de las personas. [3] Se administra mediante inyección en una vena . [2]
Melarsoprol tiene una gran cantidad de efectos secundarios. [4] Los efectos secundarios comunes incluyen disfunción cerebral , entumecimiento, erupciones cutáneas y problemas renales y hepáticos. [2] Aproximadamente entre el 1% y el 5% de las personas mueren durante el tratamiento, aunque esto se tolera debido a que la enfermedad del sueño tiene una tasa de mortalidad de prácticamente el 100% cuando no se trata. [3] En aquellos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) , puede ocurrir degradación de los glóbulos rojos . [2] No se ha estudiado en el embarazo . [2] Funciona bloqueando la piruvato quinasa , una enzima necesaria para el metabolismo aeróbico del parásito. [2]
El melarsoprol se utiliza con fines médicos desde 1949. [1] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] En las regiones del mundo donde la enfermedad es común, la Organización Mundial de la Salud proporciona melarsoprol de forma gratuita . [4] No está disponible comercialmente en Canadá ni en los Estados Unidos. [2] En los Estados Unidos, se puede obtener en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , mientras que en Canadá está disponible en Health Canada . [1] [2]
Las personas diagnosticadas con una enfermedad causada por tripanosomas deben recibir tratamiento con un antitripanosómico. El tratamiento se basa en la etapa, 1 o 2, y el parásito, T. b. rhodesiense o T. b. gambiense . En la enfermedad en etapa 1, los tripanosomas están presentes sólo en la circulación periférica. En la enfermedad en etapa 2, los tripanosomas han cruzado la barrera hematoencefálica y están presentes en el sistema nervioso central. [6]
Las siguientes son opciones de tratamiento considerables: [6]
Melarsoprol es un tratamiento utilizado durante la segunda etapa de la enfermedad. Hasta ahora, es el único tratamiento disponible para la T. b. en etapa avanzada. rodesiense . [7]
Debido a su alta toxicidad, el melarsoprol se reserva sólo para los casos más peligrosos. Otros agentes asociados con niveles de toxicidad más bajos se utilizan durante la etapa 1 de la enfermedad. [8] La aprobación de la terapia combinada de nifurtimox-eflornitina (NECT) en 2009 para el tratamiento de T. b. gambiense limitó el uso de melarsoprol al tratamiento de la T. b. rodesiense . [9]
Se han informado tasas de fracaso del 27% en ciertos países africanos. [10] Esto fue causado tanto por la resistencia a los medicamentos como por mecanismos adicionales que aún no se han dilucidado. Es probable que la resistencia se deba a problemas de transporte asociados con el transportador P2, un transportador de adenina-adenosina. La resistencia puede ocurrir con mutaciones puntuales dentro de este transportador . [11] La resistencia ha estado presente desde los años 1970. [12]
El melarsoprol es un profármaco , un complejo de óxido de melarsen (un derivado de melamina del ácido fenilarsonoso) con dimercaprol (también conocido como antilewisita británico o BAL). Se metaboliza en el cuerpo a óxido de melarsen, que luego actúa uniéndose irreversiblemente a grupos sulfhidrilo de la enzima piruvato quinasa , interrumpiendo así la producción de energía en el parásito. La incapacidad de distinguir entre la piruvato quinasa del huésped y del parásito hace que este medicamento sea altamente tóxico y con muchos efectos secundarios. [ cita necesaria ]
El óxido de melarsen también reacciona con tripanotiona (un aducto de espermidina -glutatión que reemplaza al glutatión en los tripanosomas). Forma un aducto de óxido de melarsen-tripanotiona (Mel T) que inhibe competitivamente la tripanotiona reductasa, matando eficazmente al protista. [11]
La vida media del melarsoprol es inferior a una hora, pero los bioensayos indican una vida media de 35 horas. Esto se asocia comúnmente con agentes farmacológicos que tienen metabolitos activos. Uno de esos metabolitos, el óxido de melarsen, alcanza niveles plasmáticos máximos aproximadamente 15 minutos después de la inyección de melarsoprol. El aclaramiento de melarsoprol es de 21,5 ml/min/kg y la vida media del óxido de melarsen es de aproximadamente 3,9 horas. [13]
Existen dos estereoisómeros que contienen arsénico en una proporción molar de 3:1. Dado que el melarsoprol es insoluble en agua, la dosificación se realiza mediante una inyección intravenosa de propilenglicol al 3,6%. [11] Para evitar el riesgo de reacciones en el lugar de la inyección, el melarsoprol debe administrarse lentamente. [ cita necesaria ]
El melarsoprol utilizado para el tratamiento de la tripanosomiasis africana con afectación del SNC se administra según un esquema de dosificación complicado. El esquema de dosificación para niños y adultos es de 2 a 3,6 mg/kg/día por vía intravenosa durante tres días y luego se repite cada siete días para un total de tres series. [6] Para controlar la recaída, se recomienda un seguimiento cada seis meses durante al menos dos años. [3]
Aunque el melarsoprol cura alrededor del 96% de las personas con enfermedad en etapa avanzada, su toxicidad limita su uso. [7] Aproximadamente entre el 1% y el 5% de las personas mueren durante el tratamiento. [3] Como compuesto orgánico tóxico de arsénico, el melarsoprol es un tratamiento peligroso que generalmente solo se administra mediante inyección bajo la supervisión de un médico autorizado. Los efectos secundarios notables son similares al envenenamiento por arsénico. Entre los médicos, se le conoce coloquialmente como "arsénico en anticongelante". [14] Las reacciones adversas graves y potencialmente mortales están asociadas con el melarsoprol. Se sabe que causa una variedad de efectos secundarios que incluyen convulsiones, fiebre, pérdida del conocimiento, erupciones cutáneas, heces con sangre, náuseas y vómitos. En aproximadamente un 5-10% de los casos provoca encefalopatía . De ellos, alrededor del 50% muere debido a reacciones adversas relacionadas con la encefalopatía. [6] Otros efectos secundarios potencialmente graves del melarsoprol incluyen daño al corazón, presencia de albúmina en la orina que podría estar asociada con daño renal y un aumento de la presión arterial. [3]
Se deben examinar numerosas advertencias antes de poder iniciar el tratamiento con melarsoprol. Antes del inicio, se debe tener en cuenta lo siguiente: deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , enfermedad renal o hepática, problemas cardíacos (presión arterial alta, latidos irregulares del corazón o arritmias , cualquier daño a los músculos del corazón y posibles signos de insuficiencia cardíaca) . ), trastornos preexistentes del sistema nervioso y cualquier signo de lepra. [ cita necesaria ]
Se necesitan pruebas de laboratorio de rutina antes y después de iniciar el tratamiento con melarsoprol. Es necesario evaluar los parámetros de laboratorio tanto para los efectos terapéuticos como para los efectos tóxicos. [ cita necesaria ]
El análisis de sangre se utiliza para detectar la presencia de tripanosomas. También se utiliza una evaluación del líquido cefalorraquídeo mediante una punción lumbar para determinar el recuento de glóbulos blancos y el nivel de proteína de un individuo. Estos son criterios de diagnóstico tales que la presencia de tripanosomas, un recuento elevado de glóbulos blancos superior a cinco por microlitro o un contenido de proteínas superior a 40 mg se consideran anormales y se debe considerar el inicio. La evaluación continua del líquido cefalorraquídeo debe repetirse cada seis meses durante al menos tres años en personas que hayan recibido tratamiento con melarsoprol. [ cita necesaria ]
Para evaluar posibles preocupaciones relacionadas con la toxicidad, se debe completar lo siguiente: un hemograma completo, una evaluación de los niveles de electrolitos , pruebas de función hepática y renal y un análisis de orina para detectar la apariencia, concentración y contenido de la orina. [ cita necesaria ]
Melarsoprol debe administrarse utilizando jeringas de vidrio (si pueden esterilizarse de forma fiable). El propilenglicol que contiene es capaz de disolver el plástico. [15]
Actualmente, no se recomienda el uso de melarsoprol en mujeres embarazadas. La Organización Mundial de la Salud sugiere posponer el tratamiento hasta inmediatamente después del parto, ya que aún no se han establecido los efectos de la medicación en el feto en desarrollo. [3]
Aún no se han establecido pautas de lactancia asociadas con melarsoprol. [ cita necesaria ]
El melarsoprol es producido por Sanofi-Aventis y, en virtud de un acuerdo con la OMS, donan melarsoprol a países donde la enfermedad es común. [dieciséis]
Melarsoprol se utilizó para tratar a un paciente con tripanosomiasis africana en segunda etapa en el episodio 7 de la temporada 1 "Fidelity" del drama médico House MD . [17]
La evolución de la resistencia a los medicamentos se ve favorecida por el uso de diminazeno para nagana . [18]
