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Fexinidazol

El fexinidazol es un medicamento que se utiliza para tratar la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) causada por Trypanosoma brucei gambiense . [3] Es eficaz contra la enfermedad tanto en su primera como en su segunda etapa. [3] También es un posible nuevo tratamiento para la enfermedad de Chagas , una enfermedad tropical desatendida que afecta a millones de personas en todo el mundo. [4] Se toma por vía oral. [5]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, vómitos, dolor de cabeza y dificultad para dormir. [6] Otros efectos secundarios pueden incluir prolongación del intervalo QT , psicosis y niveles bajos de glóbulos blancos . [7] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [7] El fexinidazol pertenece a la familia de medicamentos antiparasitarios y nitroimidazólicos . [5] Se cree que funciona activando ciertas enzimas dentro de los parásitos que provocan su muerte. [6]

El fexinidazol se describió por primera vez en 1978. [8] La Agencia Europea de Medicamentos le dio una opinión positiva en 2018. [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] [10] El desarrollo para la enfermedad del sueño fue financiado por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas en colaboración con Sanofi . [11] El fexinidazol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2021. [1]

Uso médico

Enfermedad del sueño

Un ensayo en África determinó que el fexinidazol tiene una eficacia del 91 % en el tratamiento de la enfermedad del sueño. [6] [12] Aunque es menos eficaz que el nifurtimox con eflornitina en casos graves de enfermedad, el fexinidazol tiene la ventaja de que puede tomarse por vía oral. [6]

El fexinidazol es el primer fármaco candidato para el tratamiento de la enfermedad del sueño en fase avanzada en treinta años. [13]

Eficacia y seguridad

En cultivos celulares, el fexinidazol tiene una CI50 de alrededor de 1–4 μM contra Trypanosoma brucei . [14] En el modelo de ratón, el fexinidazol cura tanto la primera etapa hemolinfática como la segunda etapa meningoencefalítica de la infección, esta última a 100 mg/kg dos veces al día durante 5 días. En pacientes, los ensayos clínicos administrados por DNDi y apoyados por Swiss TPH realizados principalmente en la República Democrática del Congo demostraron que el fexinidazol oral es seguro y eficaz para su uso contra la enfermedad del sueño de primera y segunda etapa temprana. Basándose en la opinión positiva emitida por la Agencia Europea de Medicamentos en 2018, la OMS ha publicado nuevas directrices provisionales para el tratamiento de la THA, incluido el fexinidazol como nueva terapia para la enfermedad del sueño de primera etapa y de segunda etapa no grave causada por Trypanosoma brucei gambiense (gHAT) [15]. Recientemente, se realizó un estudio de la seguridad y eficacia del fexinidazol oral en niños con tripanosomiasis africana humana gambiense y se concluyó que el fexinidazol administrado por vía oral mostró una alta eficacia en todas las etapas de la infección por tripanosomiasis africana humana gambiense en niños de 6 años o más y que pesan más de 20 kg. La relación beneficio-riesgo del fexinidazol para el tratamiento de niños con tripanosomiasis africana humana gambiense, independientemente de la etapa de la enfermedad, es positiva. Las intervenciones actuales para diagnosticar, estadificar y tratar la tripanosomiasis africana humana gambiense requieren recursos, personal capacitado, equipo e infraestructura hospitalaria. Por lo tanto, estos procedimientos potencialmente costosos son difíciles de implementar en áreas remotas o en aquellas que podrían estar sumidas en conflictos, lo que podría impedir el objetivo de eliminar la tripanosomiasis africana humana gambiense para 2030. [16] [17]

Tratamientos orales simplificados como el fexinidazol o tratamientos orales de dosis única como el acoziborol (actualmente en ensayos clínicos) que pueden curar ambas etapas de la enfermedad de la tripanosomiasis africana humana gambiense y evitar la necesidad de estadificación sistemática de la enfermedad con punción lumbar (un procedimiento asociado con complicaciones y ansiedad, particularmente en niños28) beneficiarían tanto a los pacientes como a los profesionales de la salud [18] Además, Damasio et al . evaluaron la eficacia oral in vivo de los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) que contienen fexinidazol en el tratamiento experimental de la leishmaniasis visceral (LV). La formulación FEX-SEDDS desarrollada se presentó como un líquido transparente y amarillento sin precipitado. En los medios gástrico e intestinal simulados, los FEX-SEDDS tenían un tamaño de 97 ± 1 y 106 ± 9 nm, respectivamente. La retención de FEX en gotitas después de la dilución de SEDDS en medios gastrointestinales simulados fue casi del 100%. Estudios de eficacia antileishmanial mostraron que FEX-SEDDS fue el único tratamiento capaz de reducir significativamente (p < 0,05) la carga parasitaria en el hígado y el bazo de animales infectados experimentalmente con Leishmania infantum . [19]

Mecanismo de acción

Los metabolitos activos biológicamente relevantes in vivo son el sulfóxido y la sulfona . [20] [21]

Historia

El fexinidazol fue descubierto por la compañía farmacéutica alemana Hoechst AG , pero su desarrollo como producto farmacéutico se detuvo en la década de 1980. [22]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos concedió la solicitud de designación de fexinidazol como medicamento huérfano . [23]

Sociedad y cultura

Fexinidazol Winthrop, un producto de Sanofi -Aventis desarrollado con la Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi), recibió una aprobación positiva de la Agencia Europea de Medicamentos en 2018, para su uso en mercados no europeos. [24] [25] Fue aprobado para el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana (HAT) Trypanosoma brucei gambiense en la República Democrática del Congo (RDC) en diciembre de 2018. [26] El fexinidazol fue incluido en el "papel de honor" en la lista de premios de 2020 de la revista Préscrire. [27]

Uso veterinario

El fexinidazol es prometedor en el tratamiento de la tripanosomiasis animal africana . Torreele et al . [ cita requerida ] descubrieron que el fármaco era eficaz contra la infección por T. b. gambiense en ratones , ratas , conejos y beagles . Tampoco encontraron toxicidad en ninguno de ellos, incluida la falta de mutagenicidad a pesar de la mutagenicidad in vitro . [17]

Síntesis

El fexinidazol se puede sintetizar en varios pasos a partir del nitroimidazol . [28]

Vía sintética del fexinidzaol, adaptada del Esquema 3 de McInturff et al. 2023.
Vía sintética del fexinidzaol, adaptada del Esquema 3 de McInturff et al. 2023.

Referencias

  1. ^ ab "Fexinidazol: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . Consultado el 16 de julio de 2021 .
  2. ^ "Pastilla de fexinidazol". DailyMed . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 20 de agosto de 2021 .
  3. ^ ab «Fexinidazol Winthrop HW-2320». Agencia Europea de Medicamentos . 22 de enero de 2019. Archivado desde el original el 18 de enero de 2021. Consultado el 12 de noviembre de 2019 .
  4. ^ Torrico F, Gascón J, Ortiz L, Pinto J, Rojas G, Palacios A, et al. (febrero de 2023). "Un ensayo de fase 2, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo y de prueba de concepto de fexinidazol oral en adultos con enfermedad de Chagas crónica indeterminada". Enfermedades infecciosas clínicas . 76 (3): e1186–e1194. doi :10.1093/cid/ciac579. PMC 9907522 . PMID  35925555. 
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  7. ^ ab "Fexinidazole Winthrop" (PDF) . EMA . Archivado desde el original (PDF) el 12 de noviembre de 2019 . Consultado el 12 de noviembre de 2019 .
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  10. ^ Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/345533 . OMS/MHP/HPS/EML/2021.02.
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