Zotarolimus ( DCI , nombre en código ABT-578) es un inmunosupresor . Es un derivado semisintético del sirolimus (rapamicina). Fue diseñado para su uso en stents con fosforilcolina como portador. Zotarolimus, o ABT-578, se utilizó originalmente en las plataformas de stents coronarios de Abbott para reducir la inflamación temprana y la reestenosis; sin embargo, Zotarolimus no logró el objetivo principal de Abbott de llevar su sistema de administración de stent/fármaco al mercado. El fármaco se vendió/distribuyó a Medtronic para su uso en sus plataformas de stent, que es el mismo fármaco que utilizan hoy. Los stents coronarios reducen las complicaciones tempranas y mejoran los resultados clínicos tardíos en pacientes que necesitan cardiología intervencionista. [1] La primera implantación de stent coronario humano fue realizada por primera vez en 1986 por Puel et al. [1] [2] Sin embargo, existen complicaciones asociadas con el uso de stents, el desarrollo de trombosis que impide la eficiencia de los stents coronarios, las complicaciones hemorrágicas y la reestenosis son problemas asociados con los stents. [1]
Estas complicaciones han impulsado el desarrollo de stents liberadores de fármacos . Los stents están unidos por una membrana compuesta de polímeros que no solo liberan lentamente zotarolimus y sus derivados en los tejidos circundantes, sino que además no provocan una respuesta inflamatoria en el cuerpo.
Medtronic está utilizando zotarolimus como agente antiproliferativo en el recubrimiento de polímero de sus productos Endeavor y Resolute. [3]
Las propiedades inhibidoras del crecimiento inherentes de muchos agentes anticancerígenos hacen que estos fármacos sean candidatos ideales para la prevención de la reestenosis . Sin embargo, estas mismas propiedades a menudo se asocian con citotoxicidad en dosis que bloquean la proliferación celular. Por lo tanto, la naturaleza citostática única del inmunosupresor rapamicina fue la base para el desarrollo de zotarolimus por Johnson and Johnson. La rapamicina fue aprobada originalmente para la prevención del rechazo del trasplante renal en 1999. Más recientemente, Abbott Laboratories desarrolló un compuesto de la misma clase, zotarolimus (anteriormente ABT-578), como el primer agente citostático que se usará únicamente para la administración desde stents liberadores de fármacos para prevenir la reestenosis. [4]
Los stents liberadores de fármacos han revolucionado el campo de la cardiología intervencionista y han proporcionado una innovación significativa para prevenir la reestenosis de la arteria coronaria . Los recubrimientos de polímeros que liberan fármacos antiproliferativos a la pared vascular son componentes clave de estos dispositivos médicos revolucionarios. El desarrollo de stents que liberan el potente agente antiproliferativo, zotarolimus, a partir de un polímero sintético basado en fosforilcolina conocido por su perfil biocompatible. Zotarolimus es el primer fármaco desarrollado específicamente para la administración local a partir de stents para la prevención de la reestenosis y ha sido ampliamente probado para respaldar esta indicación. La experiencia clínica con el polímero PC también es extensa, ya que más de 120.000 pacientes han sido implantados hasta la fecha con stents que contienen este recubrimiento no trombogénico. [4]
El zotarolimus es un análogo que se obtiene sustituyendo un anillo de tetrazol en lugar del grupo hidroxilo nativo en la posición 42 de la rapamicina, que se aísla y purifica como un producto natural de la fermentación. Se descubrió que este sitio de modificación era la posición más tolerante para introducir nuevos cambios estructurales sin perjudicar la actividad biológica. El compuesto es extremadamente lipofílico , con un coeficiente de partición octanol-agua muy alto y, por lo tanto, tiene una solubilidad en agua limitada. Estas propiedades son muy ventajosas para diseñar un stent cargado con fármaco que contenga zotarolimus con el fin de obtener una liberación lenta y sostenida del fármaco desde el stent directamente a la pared de los vasos coronarios. La escasa solubilidad en agua impide una liberación rápida a la circulación, ya que la elución del fármaco desde el stent estará limitada en parte por la velocidad de disolución. La lenta velocidad de liberación y la posterior difusión de la molécula facilitan el mantenimiento de los niveles terapéuticos del fármaco que se eluye desde el stent. Además, su carácter lipofílico favorece el cruce de las membranas celulares para inhibir la proliferación neointimal del tejido diana. Los coeficientes de partición octanol-agua de varios compuestos, obtenidos recientemente en un estudio comparativo, indican que el zotarolimus es el más lipofílico de todos los fármacos DES [4]
El zotarolimus se utiliza para contrarrestar la reestenosis . Los ensayos clínicos suelen describir la reestenosis con un enfoque binario, también conocido como "reestenosis binaria" o simplemente "estenosis binaria". La reestenosis binaria se define como una estenosis >50% en el diámetro del vaso (estenosis del diámetro) o una pérdida >50% de la ganancia luminal aguda, también conocida como "pérdida tardía" tras la "ganancia aguda" en el diámetro del lumen después de la colocación del stent. [1] El término "binario" significa que los pacientes se colocan en 2 grupos, aquellos que tienen una estenosis >50% y aquellos que tienen una estenosis <50%. Una oclusión , o el bloqueo de todo el flujo sanguíneo a través de un vaso, se considera una estenosis del 100%.
Anteriormente, se pensaba que la reestenosis surgía debido al desarrollo de engrosamiento neointimal como resultado de la estimulación del músculo liso. [1] Sin embargo, ahora se piensa que la contracción del segmento dilatado del vaso sanguíneo es el mecanismo. [1] Esto explica por qué la colocación de stents, que aumenta el área luminal, es tan eficaz para disminuir la aparición de reestenosis. [1] La reestenosis vascular generalmente se detecta mediante angiografía , pero también se puede detectar mediante ecografía dúplex y otras técnicas de diagnóstico por imágenes.
El mayor avance en la prevención de la reestenosis es el uso de stents. El estudio Stent Restenosis Study (STRESS) indicó que los stents reducen la incidencia de reestenosis al 32%, en comparación con otras técnicas médicas que combinadas la reducen solo al 42%. [1]
El evento biológico clave asociado con el proceso de reestenosis es claramente la proliferación de células musculares lisas en respuesta a la expansión de un cuerpo extraño contra la pared vascular. Esta respuesta proliferativa se inicia con la expresión temprana de factores de crecimiento como las isoformas de PDGF, bFGF y trombina, que se unen a los receptores celulares.
Sin embargo, la clave para entender el mecanismo por el cual compuestos como el zotarolimus inhiben la proliferación celular se basa en eventos que ocurren después de la unión de este factor de crecimiento. Los eventos de transducción de señales que culminan en la detención del ciclo celular en la fase G1 se inician como resultado de la unión del ligando a una inmunofilina conocida como proteína de unión a FK-12 . La designación FK se basó en estudios tempranos realizados con tacrolimus , anteriormente conocido como FK-506, que se une a esta proteína citoplasmática con alta afinidad.
Investigaciones posteriores demostraron que la rapamicina también se une a esta diana intracelular, formando un complejo FKBP12-rapamicina que no es inhibidor en sí mismo, pero sí tiene la capacidad de bloquear una proteína quinasa integral conocida como diana de la rapamicina (TOR). TOR fue descubierta por primera vez en levadura [5] y luego identificada en células eucariotas, donde fue designada como mTOR, la diana de la rapamicina en mamíferos. La importancia de mTOR se basa en su capacidad para fosforilar una serie de proteínas clave, incluidas las asociadas con la síntesis de proteínas (p70s6quinasa) y el inicio de la traducción (4E-BP1).
De particular importancia es el papel que desempeña mTOR en la regulación de p27kip1, un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina como cdk2. Se cree que la unión de agentes como la rapamicina y el zotarolimus a mTOR bloquea el papel crucial de mTOR en estos eventos celulares, lo que da como resultado la detención del ciclo celular y, en última instancia, la proliferación celular.