Tuvo su gran oportunidad en el cine al interpretar a Clovis Michael Poplin un desventurado fugitivo junto a Goldie Hawn en el fil The Sugarland Express, el debut cinematográfico de Steven Spielberg.
Atherton entró en la cultura pop a partir de 1984, cuando apareció en la exitosa comedia Ghostbusters en donde interpretó a Walter Peck, un prepotente y entromentido agente de la EPA.
En 1985, Martha Coolidge decidió que Atherton interpretara al profesor Jerry Hathaway en la comedia adolescente Real Genius.
También ha hecho apariciones especiales en programas de televisión tales como The Twilight Zone, Murder She Wrote, Desperate Housewives, The Equalizer, Law & Order, Boston Legal y Monk.
Sus apariciones incluyen la película como The Girl Next Door (2007), una adaptación novela del mismo nombre de Jack Ketchum.