Wilhelm Nestle fue el único hijo de Christian Gottlieb Nestle, procurador del tribunal supremo (fallecido en 1879), y de Maria Christiane Steudel (fallecida en 1889), que habían tenido otros hijos en matrimonios anteriores.
Allí se casó en 1899 con Klara Neuffer y emprendió, en el mismo año, viajes de estudios a Grecia e Italia.
Siguiendo a la publicación de numerosos escritos filológicos, en 1940 y 1944 aparecieron sus obras principales: Vom Mythos zum Logos, die Selbstentfaltung des griechischen Denkens von Homer bis auf die Sophistik und Sokrates (Del mythos al logos: El autodespliegue del pensamiento griego desde Homero hasta la sofística y Sócrates) y Griechische Geistesgeschichte von Homer bis Lukian in ihrer Entfaltung vom mythischen zum rationalen Denken dargestellt (Historia del espíritu griego desde Homero hasta Luciano, expuesta en su desarrollo desde el pensamiento mítico hasta el racional).
En 1947 la Universidad de Heidelberg le otorgó el Premio Kuno Fischer por Vom Mythos zum Logos.
Sus obras principales, aparecidas tardíamente en 1940 y 1944, las mencionadas Vom Mythos zum Logos, die Selbstentfaltung des griechischen Denkens von Homer bis auf die Sophistik und Sokrates y Griechische Geistesgeschichte von Homer bis Lukian in ihrer Entfaltung vom mythischen zum rationalen Denken dargestellt, son el resultado de sus estudios griegos realizados a lo largo de varias décadas.