Mendoza ingresó de lleno en el cine a los 24 años en Almas rebeldes (1937), cinta que también marcó el debut en cine del famoso director Alejandro Galindo, ese mismo año Boris Maicón le dio otro importante papel en Ojos tapatíos (1938), al lado de la actriz más importante de la época –Esther Fernández–.
En 1941 firmó para ser el villano antagonista de Jorge Negrete en la emblemática cinta Ay Jalisco no te rajes!
(1941), el éxito de esta en Latinoamérica es tal que se prepara la secuela, pero ante la negativa de Negrete se contrata a un nuevo actor llamado Pedro Infante para sustituirlo en El ametralladora (1943), es ahí cuando surge una gran amistad entre los dos histriones que perdura hasta la muerte de Infante en 1957.
Su primer Ariel le llegó con la cinta Cuando lloran los valientes (1945) del joven realizador Ismael Rodríguez, mismo que le da el papel por el cual es más recordado –Luis Manuel García–, el poeta acaudalado que disputa el amor de su prima Lupita (Marga López) sobre sus primos José Luis (Abel Salazar) y Luis Antonio (Pedro Infante) en la película Los Tres García (1945) y su secuela Vuelven los García del mismo año.
En la carrera cinematográfica de Víctor Manuel Mendoza se destacan varios filmes que hizo con grandes directores de la época como Luis Buñuel quien lo dirigió en Susana, demonio y carne (1950) y Les orgueilleux (1953).