Desde LaPlace, Luisiana, Mississippi, hasta Memphis, Tennessee, gran parte de esa porción de la US 51 corre en gran medida paralela o es concurrente con la Interstate 55 (I-55).

La US 51 atraviesa los estados de Luisiana, Mississippi, Tennessee, Kentucky, Illinois y Wisconsin.

Además de cantar sobre la US 61 en su álbum Highway 61 Revisited, el músico Bob Dylan también conmemoró la US 51, versionando la canción folk "Highway 51 Blues", grabada anteriormente por Curtis Jones y Tommy McClennan, en su álbum homónimo Bob Dylan.

Se cruza con la US 190 en Hammond y permanece en paralelo a la I-55 antes de entrar en Mississippi.

En la década de 1930, esta carretera se llamaba Jefferson Davis Highway.