Recorre 2400 kilómetros desde Nueva Orleans, Luisiana a la ciudad de Wyoming, Minnesota.

[2]​ La carretera en general, sigue el curso del río Misisipi, y se le designa con el nombre de Great River Road durante gran parte de su recorrido.

[5]​Figuras de la música como Bob Dylan, Tina Turner, Memphis Minie, Muddy Waters.

Prince, Leon Bismark Beiderbecke, Elvis Presley o Chuck Berry crecieron en los márgenes de esta autovía.

La carretera es usada en el título del álbum Highway 61 Revisited de Bob Dylan y en la canción del mismo nombre, que imagina todo tipo de eventos fantásticos (incluyendo la Tercera Guerra Mundial) que se producen junto con la carretera 61.