Tullio De Mauro llevó a cabo la totalidad de sus estudios en Roma, primero en el instituto Julio César y después en la Universidad «La Sapienza», donde defendió su tesis en letras clásicas y dirigió el departamento de Ciencias del lenguaje.
Impulsado por Antonino Pagliaro, desde 1957 impartió clase para diversas titulaciones y universidades italianas (Napoli L'Orientale, Palermo, Chieti, Salerne); después fue contratado como profesor de licenciatura en 1967.
En octubre del mismo año, apoyó una petición que denunciaba la prevaricación cometida por el fiscal de Turín en el caso aparecido en el diario Lotta Continua .
Más tarde, en 1976, fue nombrado asesor de Cultura, mandato que finalizó en 1978.
Su hijo Giovanni es el director de la revista Internazionale .