Triptófano hidroxilasa
La Triptófano hidroxilasa (TPH) es una enzima implicada en la síntesis del neurotransmisor serotonina y, por ello se ve intrínsecamente relacionada, a su vez, con las repercusiones que emergen de esta función, pues el sistema serotoninérgico es una de los principales vías neurotransmisoras del cerebro.
[1][2] Estas enzimas utilizan tetrahidrobiopterina (BH4) como coenzima encargada de proporcionar los dos electrones necesarios para la reducción del átomo de agua, y hierro (II) no unido a un grupo hemo como cofactor, así como oxígeno.
No obstante, TPH madura rápidamente y a las 2 semanas de edad representa un 30% del valor adulto.
[6] Tras su síntesis, la serotonina normalmente es almacenada en vesículas de secreción para evitar que pueda ser oxidada a ácido 5-hidroxindoleacético por las enzimas monoamina oxidasa y aldehído deshidrogenasa, mientras que en la sangre, donde se encuentra en mucha menor proporción, es almacenada en el interior de las plaquetas.
La serotonina actúa por tanto como neurotransmisora y desempeña un papel crucial en múltiples procesos del cuerpo humano.
Concretamente, esta última se forma cuando la enzima N-acetiltransferasa (NAT) convierte la serotonina en N-acetilserotonina y, finalmente, la N-acetilserotonina es metilada en una reacción catalizada por la proteína hidroxilindol-O-metiltransferasa (HIOMT), para finalmente obtener melatonina.
Una vez sintetizada, la melatonina se libera a la sangre y se distribuye por fluidos corporales como la saliva, la orina, los folículos preovulatorios, el semen, el líquido amniótico o la leche materna.
Recíprocamente, la melatonina puede actuar sobre el núcleo supraquiasmático, favoreciendo su resincronización ante cambios ambientales.
La falta de serotonina se traduce en la aparición de trastornos mentales como el autismo, la esquizofrenia, hiperactividad, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, agresividad, insomnio, estrés y depresión, entre otros.
Otros medicamentos como los triptanes, que tratan la migraña, actúan estimulando los receptores de serotonina para conseguir efectos terapéuticos.
En humanos se han descrito dos: la TPH1, localizado en el cromosoma 11, cuyo gen consiste en 10 exones que da lugar a una proteína final con 444 aminoácidos, y la TPH2, en el cromosoma 12, con 11 exones y una longitud de 490 aminoácidos.
Así, cada subunidad se divide en varios segmentos, que adquieren conformaciones espaciales distintas y de longitud variable.
[21][22] Por ello, este dominio adquiere gran importancia en ambas enzimas, ya que es la región encargada de identificar al sustrato, el triptófano en su forma L, e interactuar con él para producir la reacción enzimática de hidroxilación.
Así, el sitio catalítico rodea al sustrato formando una "jaula hidrofóbica" en la que este queda encerrado, y también se une a un átomo de hierro (II) y al cofactor BH4.
Hay dos histidinas y un glutamato como ligandos al hierro,[24][25] que debe estar en forma Fe II para la actividad de la proteína.
Finalmente, el grupo carboxil del triptófano interactúa con una arginina y un aspartato.
La cadena lateral del sustrato aminoácido se mantiene en una bolsa hidrófoba formada por una prolina, una histidina y dos fenilalaninas.
[19] Tanto TPH1 como TPH2 (y las otras dos hidroxilasas) presentan una estructura cuaternaria en forma de homotetrámero.
[36] TPH está sometida a una estricta regulación por parte del propio organismo mediante tres mecanismos distintos: Las alteraciones en la actividad de TPH pueden provocar cambios en la cantidad de serotonina liberada en el espacio sináptico y en su estado funcional.
Debido a la importancia de este neurotransmisor y su relación con distintos trastornos psiquiátricos, se cree que las alteraciones en la actividad de TPH pueden conducir a condiciones clínicamente significativas.
[43]En otras palabras, TPH juega un papel fundamental en la regulación de la serotonina cerebral.
Diferentes estudios han mostrado que la serotonina ejerce efectos complejos sobre la liberación de citoquinas de macrófagos y monocitos, y por lo tanto es un factor crucial en el control del microambiente inmunológico.
