En las tres primeras entregas el personaje principal fue interpretado por Chris Evans, quien dio vida a Steve Rogers (el primer Capitán América), la cuarta película estará protagonizada por Anthony Mackie, quién da vida a Sam Wilson (antes conocido como Falcon), ahora bajo el manto del Capitán América luego de haberle sido otorgado por Steve Rogers en Avengers: Endgame y aceptarlo en The Falcon and the Winter Soldier.

En marzo de 1942, el oficial nazi Johann Schmidt y sus hombres entran a la ciudad de Tønsberg en una Noruega ocupada por los alemanes nazi, para robar una misteriosa reliquia llamada el Teseracto,que posee poderes incalculables.

este somete a Rogers al tratamiento del súpersoldado, inyectándole un suero especial y dosificándolo con «vita-rayos».

Rogers lo persigue y captura, pero el asesino evita que lo interroguen suicidándose con una cápsula de cianuro.

Negándose a creer que Barnes está muerto, Rogers hace que Carter y el ingeniero Howard Stark (Padre de Anthony "Tony" Stark) lo lleven volando tras líneas enemigas para montar un intento de rescate individual.

Rogers confronta a Schmidt, quien se quita su máscara, revelando un rostro rojo calavérico que le valió el sobrenombre «Red Skull».

El grupo luego asalta un tren que llevaba a Zola, capturándolo con éxito, pero por desgracia Barnes se cae al vacío y declaran muerto en acción.c Usando información extraída de Zola, se localiza la fortaleza final de HYDRA y Rogers dirige un ataque para evitar que Schmidt use armas de destrucción masiva sobre ciudades estadounidenses y poco después otras ciudades principales alrededor del mundo.

Schmidt agarra el Teseracto con su mano, causando que se disuelva en una luz brillante.

bajo la dirección de Nick Fury; Rogers pasa frecuentemente a un hombre que más tarde se presenta como Sam Wilson (al cual Rogers siempre molesta diciendo: "A tu izquierda"), quien también le dice que solía trabajar en el ejército, pero ahora trabaja en la sección informativa para los veteranos.

Después del ataque, Fury se escapa al apartamento de Rogers y advierte que S.H.I.E.L.D.

en Nueva Jersey, que resulta encontrarse justo donde está el abandonado Campamento de Entrenamiento Lehigh en donde Rogers fue entrenado hace 70 años durante la Segunda Guerra Mundial; una vez adentro ambos descubren un ascensor secreto que los lleva hasta una cámara inferior en donde activan un superordenador que contiene la conciencia conservada de Arnim Zola.

Resulta que Bucky realmente fue capturado y experimentado por la división rusa de HYDRA durante la Segunda Guerra Mundial.

Después del combate Rogers, Romanoff y Sam inmediatamente son capturados por el equipo S.T.R.I.K.E.

Cuando los funcionarios militares le preguntan por qué no deberían encarcelarla por todos los crímenes recién revelados que había cometido a favor y en contra de los Estados Unidos y además de haber destruido su central de inteligencia, ella les responde que es porque aun la necesitan para defender al mundo y se retira del Senado.

Strucker se acerca y muestra que tienen en posesión el Cetro de Loki.

Luego se detiene en frente a unas celdas y dice: "Ya no es un mundo de espías.

En la escena post-créditos, Bucky, ahora en ropa normal, aparece caminando por la Exhibición del Capitán América en el Smithsonian, buscando respuestas sobre su pasado y se detiene a leer acerca de sí mismo, dándose cuenta de que Rogers decía la verdad.

En la actualidad Steve Rogers, Sam Wilson, Natasha Romanoff y Wanda Maximoff, detienen a un grupo terrorista liderado por Crossbones, que pretenden robar un arma biológica en la sede de IDEI ubicada en Lagos, Nigeria.

en Washington D. C., la destrucción de Sokovia ocasionada por Ultrón y el accidente más reciente del edificio en Lagos.

El equipo se divide en dos bandos, con Stark apoyando al gobierno (solo para proteger el mundo de la futura amenaza) y Rogers por su parte desconfía del gobierno después de que HYDRA se infiltró y manipuló a S.H.I.E.L.D.

En Viena, Austria, donde la firma de los Acuerdos por 117 países está llevándose a cabo, un terrorista activa una bomba al lado del edificio.

El Rey T'Chaka muere a causa de la explosión y su hijo llora su perdida abrazándolo.

T'Challa al ver en los medios el acontecimiento, jura matar a Bucky con sus propias manos para vengar la muerte de su padre.

Mientras tanto, Barton va al cuartel de los Vengadores donde se encontraban Visión y Wanda, para rescatar a esta última.

Rogers sin medir palabras con Tony le deja su escudo y se retira con Bucky.

En la carta Rogers se disculpaba por todo lo que había sucedido y le ofrece su ayuda por si la necesitaba en un futuro e incluido un celular especial para que lo llame, mientras que él libera a sus compañeros de la prisión "La Balsa", en el Océano Atlántico y los lleva al Reino de Wakanda, donde T'Challa les concede asilo.

En una escena post-créditos,4 Peter Parker se encuentra jugueteando con su lanza telarañas cuando sin llamar la Tía May aparece y pregunta por los golpes de Peter, el joven hace unas cuantas bromas sobre las peleas que ha vivido en la Guerra Civil disimulando el verdadero origen de sus lesiones frente a su tía.

La escena termina cuando su lanza telarañas se activa y emite una proyección al techo, siendo la Spider-Signal.

En abril de 2021, se reveló que una cuarta película del Capitán América estaba en desarrollo, con un guion coescrito por Malcolm Spellman y Dalan Musson.

Ross, sin embargo, no será interpretado por William Hurt como en la entrega anterior, debido al fallecimiento del actor.