La ciudad fue capturada por las fuerzas españolas en julio de 1510, y durante las siguientes dos décadas fue administrada como un puesto avanzado que cayó bajo la jurisdicción del virrey español del Sicilia.

[2]​ Los piratas berberiscos planearon un ataque a la ciudad en 1512, y la ciudad fue amenazada aún más después de que Oruç Reis y Hayreddin Barbarroja capturaron Argel de España en 1515.

El jeque escapó a Tajura en 1526, que posteriormente se convirtió en una base para la resistencia musulmana contra el dominio español.

[4]​ Trípoli permaneció bajo el gobierno de los Hospitalarios hasta 1551, cuando fue capturada por el Imperio otomano.

[1]​ Mientras Trípoli estuvo bajo el dominio español, hubo cierto comercio entre Europa y África a través de la ciudad, pero fue muy limitado.