Hijo único de un ingeniero eléctrico, Harris nació en Jackson, Tennessee,[1]​ pero se mudó a Rich, Misisipi, siendo niño.

Asistió a la Baylor University en Waco, Texas, donde en 1964 se licenció en filología inglesa.

[2]​ Mientras estaba en la universidad trabajó como reportero en el periódico local, el Waco Tribune-Herald, donde cubrió los casos de sucesos y policiales.

Seis años más tarde, en 1981, Harris publicó su segunda novela, El dragón rojo (Red Dragon), la primera en la que aparecía el personaje de Hannibal Lecter, el asesino en serie que protagonizará sus próximas tres obras, aunque en esta primera novela solo aparece como personaje secundario.

La novela fue adaptada al cine con título homónimo en 1991, logrando 7 candidaturas a los premios Óscar, de las que obtuvo 5, los cinco galardones principales: mejor película, director (Jonathan Demme), guion adaptado (Ted Tally), actor (Anthony Hopkins) y actriz (Jodie Foster), logro que hasta la fecha solo ha sucedido en tres ocasiones en los Óscar (las dos anteriores películas fueron Sucedió una noche en 1934 y Alguien voló sobre el nido del cuco en 1975).