Puesto que el cáncer está vinculado a menudo con el daño del ADN, la prueba también sirve como un ensayo rápido para estimar el potencial cancerígeno de un compuesto, ya que las pruebas estándar para la carcinogenicidad hechas sobre roedores toman años para completarse y son caras de realizar.
En 1956, Demerec mediante sistemas bacterianos, como Salmonella, investigó la detección de mutágenos ambientales.
El ensayo pone a prueba la capacidad del mutágeno para provocar una alteración genética en las bacterias que permita el retorno al crecimiento en un soporte libre de histidina.
Por ello se han adaptado modelos in vitro para algunas células eucariotas como la levadura, y se están probando nuevos experimentos combinando el test de Ames con modernas técnicas basadas en el uso de ADN recombinante.
Solo ciertos compuestos con capacidad mutagénica pueden revertir las mutaciones de histidina que han sido introducidas en esa cepa.