Teodoro descendía de una distinguida familia aristocrática bizantina emparentada con las dinastías imperiales Comneno, Ducas y Ángelo.

Sin embargo, no se sabe nada sobre su vida anterior a la conquista de Constantinopla y la disolución del Imperio bizantino por la cuarta cruzada en 1204.

En 1225, avanzó a las afueras de Constantinopla, pero su ataque final contra la capital del reducido Imperio latino se retrasó hasta 1230.

En ese año, reunió un ejército para sitiar Constantinopla, pero luego lo desvió contra Bulgaria, un aliado ambiguo que amenazaba su flanco norte.

Pero este en poco tiempo perdió Tracia, la mayor parte de Macedonia y Albania ante el zar Iván Asen II.

Fue recibido y tratado con gran honor, pero de hecho lo detuvieron hasta la primavera del siguiente año, cuando los nicenos iniciaron una campaña militar contra Tesalónica con Teodoro a cuestas.

[9]​[10]​ Alrededor de 1210, fue invitado por su medio hermano bastardo Miguel I Comneno Ducas a Epiro, donde había fundado un principado griego independiente.

[19]​[20]​ Como Miguel II era ilegítimo y demasiado joven, Teodoro no tuvo problemas para apartar del poder al niño.

El Principado de Arbanon ya había entrado en la órbita política epirota bajo Miguel I, y se desarrollaron vínculos más estrechos cuando su gobernante, Dhimitër Progoni, murió en 1215, y lego su principado a su viuda, quien se volvió a casar al año siguiente con un magnate griego, Gregorio Kamonas.

[24]​[41]​ Desembarcó en Dirraquio, que había prometido conquistar y devolver a Venecia, mientras su esposa Yolanda de Flandes navegaba hacia Constantinopla.

Al mismo tiempo, sus cortesanos estaban resentidos por la creciente interferencia papal en los asuntos griegos, en especial a raíz de la misión del cardenal Pelagio, el anterior legado papal en Constantinopla, cuyas acciones profundizaron todavía más la brecha entre griegos y latinos.

[57]​ Mientras tanto, el Imperio latino, ahora gobernado por Roberto de Courtenay, se vio envuelto una vez más en la guerra con Nicea, ya que apoyó a los hermanos de Láscaris en su desafío contra el nuevo emperador, Juan III Ducas Vatatzés.

[58]​ Honorio III lo excomulgó de nuevo y redobló sus esfuerzos para promover la cruzada, que se había estancado mientras tanto.

Armado con esta declaración, Teodoro hizo que el leal arzobispo de Ohrid, Demetrio Comateno, realizara la coronación en su lugar.

[78]​ La coronación del soberano epirota profundizó la brecha entre los griegos occidentales y orientales, que una vez más se expresó en la esfera eclesiástica.

Germano II respondió con un sínodo patriarcal que condenó las afirmaciones de Teodoro sobre el título imperial.

Teodoro expulsó al obispo, y el sínodo epirota eligió a un amigo de Comateno, Constantino Cabasilas.

El resultado fue un cisma total entre las iglesias de Epiro y Nicea que perduró hasta 1232 o 1233.

Sin embargo, Teodoro cruzó el río Evros y bloqueó la ciudad hasta que accedió a rendirse.

[46]​ Para asegurar su flanco norte, concluyó una alianza con Asen II, sellada por el matrimonio, segundo, de su hermano Manuel con María, hija ilegítima del zar.

Anselmo de Cayeux, al frente del ejército latino, resultó gravemente herido en los enfrentamientos, pero la propia capital no fue atacada.

[88]​ Parece haber centrado su atención más en los asuntos domésticos, mientras mejoraba sus relaciones con Federico II durante la escala de este último en Corfú y Cefalonia en el camino a la sexta cruzada en 1228.

[104]​ En un principio fue tratado con honor, pero en algún momento durante su cautiverio fue acusado de conspirar contra Asen II y como resultado lo cegaron.

[105]​ Este era el castigo bizantino habitual por traición y los medios para dejar de lado a posibles rivales políticos.

Inmediatamente después del matrimonio, fue liberado y se le permitió partir de Tarnovo a donde quisiera.

[110]​ El depuesto Manuel fue enviado al exilio en Atalea en Asia Menor, mientras que a su esposa María se le permitió regresar con su padre.

[113]​[114]​ En junio del mismo año, murió Iván Asen II, lo que dejó el trono a su hijo Kalimán de siete años.

Según los informes, el propio Juan estaba dispuesto a entregar la ciudad por completo, pero su padre lo convenció de que esperara mejores condiciones.

[120]​[123]​ El propio Teodoro, aislado y sin poder en su refugio en Vodena, aparentemente no se involucró en estos hechos.

Los embajadores epirotas se reunieron con el emperador niceno en Vodena, donde ofrecieron a Teodoro y al joven Nicéforo como rehenes.