Creado por la familia Giustinian, la primera producción en 1640 fue la ópera de Claudio Monteverdi (hoy perdida), Arianna.
El libretista Giovanni Faustino fue uno de los primeros empresarios del teatro.
En 1668 fue ampliado a 800 asientos, y posteriormente, en 1674, el teatro fue adquirido por el empresario Francesco Santurini, que causó una revolución bajando el precio de las entradas a la mitad (2 liras), lo que llevó a un «boom» de la ópera y una mayor proliferación de teatros activos en la ciudad.
A principios del siglo XVIII Gasparini, Vivaldi y Albinoni estuvieron activos en San Moisè.
En los años 1770 y 1780 el teatro estaba bajo el control del prolífico libretista Giovanni Bertati, el poeta Cesareo (poeta imperial) de la ópera italiana en Viena, que se concentraron en drammi giocoso con Pasquale Anfosso y otros compositores.