Se presentó como candidato a las elecciones presidenciales estadounidenses de 1948 por una facción del Partido Demócrata de los Estados Unidos que defendía las leyes Jim Crow y la segregación racial, más conocida como Dixiecrats, pero acabó siendo derrotado por el entonces presidente Harry S. Truman.
Sumó 39 votos del colegio electoral y ganó en cuatro estados.
Fue además, el senador que más tiempo ocupó en su cargo (47 años) hasta ser superado por Robert Byrd de Virginia Occidental quien ocupó el cargo desde 1959 hasta su muerte en 2010 acumulando un total de 51 años en el senado.
Hacia el final de su carrera senatorial, los críticos sugirieron que Thurmond había perdido facultades mentales.
[2] En retrospectiva, un asesor del Senado declaró que "durante sus últimos diez años, Thurmond no sabía si iba a pie o a caballo", mientras que un artículo publicado en el New Yorker en 2020 afirmaba que al final de su carrera "se sabía" que Thurmond se encontraba non compos mentis.