Es la protagonista principal del slasher Scream (1996), así como de sus varias entregas posteriores.

Campbell repitió el papel en Scream 2 y Scream 3, aunque sus propios conflictos de programación significaban que solo podía filmar por un corto período de tiempo mientras la tercera película estaba en producción.

El personaje es representado como una joven inteligente e ingeniosa que poco a poco se vuelve más fuerte en el transcurso de la serie mientras intenta superar las amenazas y muertes que la rodean.

[9]​ Sidney Prescott apareció por primera vez en la película Scream de 1996 cuando era un adolescente que asistía a la ficticia Woodsboro High School.

Loomis (Laurie Metcalf), buscando venganza contra Sidney por la muerte de su hijo Billy.

Después de ser entregado en adopción, un Roman adulto la buscó solo para que ella lo rechazara.

Sidney logra derrotar a Roman, con la ayuda de Dewey Riley (David Arquette) y finalmente sigue adelante con su vida.

Jill traiciona y mata a Charlie, y apuñala a Sidney, antes de convertirse en la "única superviviente", pero después de llegar al hospital descubre que Sidney ha sobrevivido.

Se revela que regresó a su vida lejos de Woodsboro, y en los diez años transcurridos desde los eventos de Scream 4, se reconectó y formó una familia con su ahora esposo, Mark Kincaid.

Sidney no aparece en Scream VI, que presenta un nuevo Ghostface en Nueva York; pero Gale afirma explícitamente que hablo con ella mientras Tara pregunta si ella ira allí, pero Gale le responde que Sidney vive en un lugar secreto y lejos de tales asesinatos.

[15]​ La producción también le ofreció el papel a Reese Witherspoon, aunque finalmente nunca audiciono.

[13]​[16]​ La propia Campbell se mostró reacia a asumir un papel en otra película de terror tan pronto después de participar en The Craft (1996),[13]​ pero aceptó Scream ya que sería su primer papel principal y "adoraba" al personaje que decía "Ella es una personaje fantástico para cualquier tipo de película".

[17]​ Sin embargo, la programación se convirtió en un problema para Campbell y la producción ya que, en ese momento, todavía protagonizaba Party of Five.

[13]​ Para Scream 3, Craven insistió en que convencer a Campbell y al resto del elenco principal de que regresaran no era un problema, pero programar la disponibilidad de Campbell con la producción de la película se convirtió nuevamente en un problema, con Campbell protagonizando no solo Party of Five, sino otros tres largometrajes.

[21]​ Sin embargo, en septiembre de 2009, se confirmó que Campbell retomó su papel en la película.

[23]​ Al año siguiente, ganó la Mejor Actuación Femenina de 1998 por Scream 2[9]​ y recibió una segunda nominación a Mejor Actriz de los Premios Saturn, perdiendo ante Jodie Foster por Contact (1997).

[28]​ Harry Knowles de Ain't It Cool News fue considerablemente menos elogioso con Campbell, diciendo "Ella agrega CERO frialdad.