Quwatli se inició en la política siria en los años 30 como miembro del Bloque Nacional, una coalición de partidos árabes que coordinó la oposición al dominio colonial francés.
Fue liberado cuando terminó la Primera Guerra Mundial para servir en la Siria post-otomana bajo el reinado del rey Faysal ibn Husayn.
Su principal preocupación consistió en firmar un nuevo tratado con Francia, que había ejercitado su control sobre Siria durante más de dos décadas.
En 1947 Kuwatli reformó la constitución, que no permitía permanecer más de un mandato como presidente, y fue reelegido para el cargo en 1948.
Hacia 1959, sin embargo, ya había tenido desavenencias con Nasser, y fue obligado a exiliarse una vez más.