David Lynch la eligió nuevamente, para un pequeño papel como la "Bruja Buena" en la película de 1990, Corazón Salvaje.
En 1994 protagonizó la película Backbeat, junto a Stephen Dorff, interpretando además el papel de Astrid Kirchherr en un film que narraba los inicios del mítico grupo musical británico The Beatles.
Doctors (1998-1999), One Tree Hill (2005-2006), Dirty Sexy Money (2007-2008) y Dr. House, en esta última en la tercera temporada.
[cita requerida] Finalmente, sobre los escenarios protagonizó una versión de Salomé, junto a Al Pacino, estrenada en Broadway en 1992.
[cita requerida] Como curiosidad, cabe destacar que Sheryl Lee fue seleccionada para realizar el papel de Mary Alice Young en la serie Mujeres desesperadas.