Designado papa después de dos elecciones, una a favor del arcediano Pascual, y la otra al arcipreste Teodoro.

Este último se sometió voluntariamente a Sergio; el arcediano, aunque lo hizo, fue de mala voluntad.

Este rechazo a reconocer el sínodo provocó el enfrentamiento entre el papado y el emperador bizantino, que llegó a intentar la detención y traslado a Constantinopla de Sergio I, para lo que envió a Roma una misión, que fracasó debido al apoyo que el papa recibió de la milicia de Rávena y de la Pentápolis.

El emperador Justiniano II, irritado de que Sergio rehusase aprobar los cánones del Concilio in Trullo, envió a Zacarías a Roma para prender al Papa y conducirle a Constantinopla, pero habiendo tomado los soldados la defensa de Sergio como algo personal, Zacarías hubo de implorar su protección para librarse del furor de las tropas.

Durante su pontificado, como ha quedado indicado, surgieron dos antipapas, (Teodoro II y Pascual I) y se llevó a cabo la conversión de los frisones.