Pero fue derrotado por el general Leonardo Márquez el 11 de abril en Tacubaya, Santos Degollado logró escapar, pero cincuenta y tres de sus hombres fueron hechos prisioneros y fusilados; se les conoce como los mártires de Tacubaya.

[2]​ Con sorprendente movilidad, reapareció en Colima, formó una tropa, atravesó el país y se reunió con Benito Juárez en Veracruz, donde intervino en la preparación de las Leyes de Reforma.

Otra vez en campaña, en septiembre organizó un ejército de seis mil hombres en San Luis Potosí, pero llamado al puerto por el presidente, asumió la cartera de Relaciones y luego volvió a encargarse de la jefatura del ejército.

Degollado duró sólo dos meses en el cargo, pero fueron los más difíciles para el gobierno de Veracruz, debido al sitio del puerto por Miguel Miramón y al amago de desembarco del mercenario Tomás Marín al servicio del bando conservador.

Lanzó una propuesta de paz entre los liberales y los conservadores con la mediación de Inglaterra, similar a la que apenas unos meses antes había rechazado con gran patriotismo.

Con ello, Degollado se ganó el repudio de los liberales y del mismo presidente Juárez.

Existen calles, colonias y monumentos en su memoria, en varias ciudades de México.