Su propósito era contener a los ocloyas y abrir una ruta fluvial hacia el océano Atlántico, vía Asunción, por medio de los ríos Pilcomayo y Bermejo.
El virrey le encomendó a Ledesma en 1621 fundar dos ciudades "en competente sitio, para refrenar el furor de los muchos bárbaros que pueblan dichas provincias" y debía costear la expedición durante tres años, de cumplir su misión obtendría la gobernación y potestad para distribuir las tierras.
[1] La expedición debió partir en 1624, pero lo hizo recién a fines del año siguiente dejando Ledesma en Jujuy como su remplazante a Juan Antonio de Buenrostro "para que en mi tribunal administrase justicia por el tiempo de mi ausencia".
No existen muchas referencias sobre su ubicación e historia, por lo que es difícil para los historiadores ahondar en detalles, aunque su ubicación real es discutida, se puede afirmar que Santiago de Guadalcázar se situaba en la margen derecha del Bermejo, en las proximidades a la actual ciudad de San Ramón de la Nueva Orán.
Con la caída de Santiago vio su fin la gobernación del Chaco, que no alcanzó a cobrar vida institucional.