En 1921 cambió su nombre a «San Luis Football Club» en homenaje al director del establecimiento, el hermano marista Louis Tiron.

[7]​ Esto le permitió llegar a la Primera División del fútbol quillotano en 1923,[7]​ temporada en la que no ganó ningún encuentro.

[13]​ El conjunto peruano, que solo se había inclinado frente a Colo-Colo durante la gira,[14]​ llegó a Quillota en medio de un gran recibimiento que incluyó un desfile por el centro de la ciudad.

[21]​ La estadía en Arequipa terminó con una derrota 1-3 en la revancha con el seleccionado arequipeño, y un empate 3-3 frente a Melgar.

[23]​ En total, San Luis disputó seis partidos de los cuales ganó dos, empató uno y perdió tres.

[25]​ En las temporadas siguientes pudo acumular más títulos, pero diversos errores administrativos y diferencias con la directiva de la liga local, que incluso llevaron a San Luis a la suspensión de sus actividades por dos meses en 1936,[26]​ llevaron a que en varios campeonatos el club perdiera en secretaría los puntos que había ganado en el campo de juego.

Si bien se aceptó la petición, la asociación quillotana no permitió el ingreso del club a esta liga.

A falta de una fecha el conjunto canario se encontraba puntero, a dos puntos de distancia del elenco calerano, por lo que le bastaba un empate con Trasandino en Los Andes para lograr el título.

[55]​ A los 52 minutos del partido en Quillota Bernardo Bello estableció el 0-3 para Colo-Colo, sin embargo, San Luis pudo reaccionar y logró una remontada que terminó a favor de los canarios por 5-3, con goles de Sergio Velasco, Roque Mercury (3) y José Benito Ríos.

A esa misma hora Green Cross se inclinaba 1-4 con Universidad Católica, lo que sentenció su descenso.

[57]​ En esa época, importantes jugadores como Patricio Yáñez, Víctor Cabrera, Jorge Muñoz, Freddy Bahamóndez y Uruguay Graffigna eran parte de la institución.

En 1983 llegó a la final del Campeonato de Apertura de Segunda División perdiéndola contra Huachipato En 1984 el equipo quillotano (que fichó al uruguayo Nelson Agresta, que venía que ganar la Copa América con su selección un año antes), ocupa el segundo lugar de la tabla del Ascenso y nuevamente llega a Primera División.

Su paso sería un poco más extenso que el anterior, pero siempre marcado por la irregularidad.

Además, trajo de vuelta a Lionel Gatíca, jugador formado en el club y que salió campeón con Colo-Colo en varias ocasiones.

Tendría que esperar más de 20 años, para volver a jugar en el fútbol grande.

Así, debía jugar la final con el campeón del Apertura, Unión San Felipe, pero el cuadro aconcagüino se titula campeón de la temporada y asciende en forma directa, otorgando su cupo a Santiago Wanderers.

Ante el elenco de la Región del Maule, San Luis pierde en Limache por 1-2, pero en el partido de vuelta, en San Fernando, vence a Curicó por 0-3, lo cual significa su ascenso para la Primera División del año 2010.

Los canarios superaron por 6-5 en los penales a Coquimbo Unido tras ganar en la ida 2-1 y luego perder por el mismo resultado en la vuelta, con ese triunfo el cuadro canario obtuvo la clasificación a la final de esta liguilla.

Finalmente, los huaicocheros se quedaron con el ascenso tras ganar por 4-3 en los penales, dejando a los quillotanos sin cumplir su objetivo.

A esto también se sumó la llegada de refuerzos como el ex seleccionado nacional Marco Estrada.

Tras una larga y gran campaña, el cuadro quillotano se consagró como campeón del torneo 2014-15 de Primera B, tras vencer por 1-0 a Lota Schwager (que en ese mismo partido, descendió a la Segunda División Profesional) en el Estadio Municipal Lucio Fariña Fernández en la antepenúltima fecha del campeonato; consiguiendo de esta manera su ascenso a la Primera División de Chile.

En los torneos de Clausura 2017 y Transición 2017 los canarios lograron resultados positivos que le permitieron no sufrir con el descenso.

En su reemplazo llegó nuevamente Diego Osella, quien tampoco logró mejorar el nivel del equipo y decidió dejarlo a seis fechas del final, con el equipo realmente complicado en puestos de descenso.

[59]​[60]​ Los números del equipo en esa campaña fueron muy malos, cosecharon 23 puntos desglosados en 5 triunfos, 8 empates y 17 derrotas en 30 partidos jugados, a pesar de contar con un buen plantel constituido por el portero Ignacio González, Braulio Leal, Juan Abarca, José Pepe Rojas, Gerson Martínez, Boris Sagredo y el delantero paraguayo Mauro Caballero como principales elementos.

Cuando Silva se fue del club en 1974 San Luis vuelve a su uniforme fundacional hasta el año 1978, cuando regresa Eduardo Silva y el azul hasta 1984, momento en que un grupo de hinchas pide volver al negro tradicional, lo que se acepta.

La Calera, Copa Digeder 1988 Damián Muñoz Patricio Peralta Fabián González Rodrigo Cofré Daniel Valenzuela Plantilla en la web oficial Nota: En negrita los jugadores aún activos en el club.

Destacó en este puesto Óscar Alfaro, quien citaba para partidos o entrenamientos a los futbolistas por la prensa.