[1][2] En 2009, Witwer interpretó al soldado Jessup en la película The Mist, y a Crashdown en Battlestar Galáctica.
Tuvo un pequeño papel en la película Gamer, actuando junto a Michael C. Hall con quien también trabajo en la serie Dexter.
Apareció en "The Show Must Go On" o en Dexter, donde interpreta a Neil Perry, un brillante pero perturbado analista informático con una obsesión por matar animales, y, en la serie Being Human, interpreta al vampiro Aidan.
Sam también hizo una pequeña aparición en la serie de Riverdale como Señor Chipping durante unos pocos capítulos en la temporada 4.
Witwer asegura que su primer amor es la música, siendo el vocalista de su propia banda, The Crashtones.