Es cierto que existió en este lugar un santuario románico del siglo XI (del que se conserva la cripta), construido quizás sobre un edificio precedente altomedieval; estaba dotado con un nártex externo para acoger a los fieles.

Ya entonces, como ahora, afluían de hecho al santuario sobre el monte Orona fieles provenientes de todos lados, desde Milán y del cantón del Tesino.

En torno al santuario se fue progresivamente agregando un pueblo con casas para los sacerdotes y para los laicos que allí trabajaban, con albergue para los peregrinos.

El santuario, ya insuficiente para acoger a los peregrinos, fue casi enteramente reconstruido en 1472 sobre diseño del arquitecto Bartolomeo Gadio; se mantiene la planta de tres ábsides.

Todavía en la segunda mitad del siglo XV las beatas Caterina da Pallanza y Giuliana da Busto Arsizio, devenidas entonces fundadoras de la Orden de las monjas ambrosianas, se retiraron a un eremitorio adyacente al Santuario, para llevar una vida de oración; su ejemplo fue seguido por otras jóvenes mujeres.

La idea encontró un apoyo entusiasta e infatigable sostén organizativo por parte del padre capuchino Giovanni Battista Aguggiari que consiguió involucrar en la empresa a algunas familias nobles milanesas[1]​ y a extender la recolecta de fondos a la comunidad de fieles de numerosos lugares sobre un amplio territorio que lo rodeaba.

En 1612, después de ima visita pastoral escribió los Decreti que disciplinaban, en un modo a veces detallado, el plano de realización del Sacro Monte,[5]​ en especie por el programa iconográfico que debía inspirarse en los cánones artísticos postridentinos.