Síndrome X frágil

En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban deficiencia mental.Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17 % de sus células en cultivo.describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; deficiencia mental ligado al X de tipo 1).Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones.Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se observó que presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucleótido CGG.Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5.º y el 20.º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.[8]​ Al igual que en cualquier otra enfermedad hereditaria, el consejo genético es importante en las familias con casos de síndrome del X frágil.Dichos rasgos son deficiencia mental en grado muy variable, generalmente más acentuada en varones, aumento del volumen testicular por encima de 30 mL (macroorquidismo) y peculiaridades faciales y del tejido conectivo.Otras características faciales y craneanas típicas, si bien no tienen porque encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia, rostro áspero, frente amplia, cejas prominentes y orejas largas, a menudo con inserción baja.En lo referente al tejido conectivo, el paciente puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos.Otros rasgos físicos son pecho excavado, válvula mitral prolapsa, leve dilatación de la aorta ascendente y heterotopía periventricular.En relación con posible patologías o trastornos que pueden afectar a los portadores de la Premutación, se describieron primero la Insuficiencia Ovárica Prematura Asociada al X Frágil (FXPOI) y el Síndrome de Tremor Ataxia Asociado al X Frágil (FXTAS).Según las fuentes bibliográficas las manifestaciones clínicas asociadas a los portadores de la premutación son muchas y muy diversas, pudiendo manifestar los portadores varias o ninguna de estas, y en mayor o menor grado.[13]​[14]​[15]​ Es un trastorno neurodegenerativo tardío asociado con problemas con los movimientos, de memoria y del sistema nervioso autónomo.La rehabilitación intensiva con ejercicios de coordinación y equilibrio puede ayudar a pacientes con problemas posturales.Un sitio frágil es una región o banda cromosómica que aparece como una interrupción no coloreada y que puede romperse mientras se trabaja con la muestra, dando lugar a fragmentos cromosómicos de tamaño definido.Al microscopio electrónico tiene el aspecto de una constricción secundaria tras la cual queda un gran satélite.No se conoce mucho más acerca de este sitio frágil.Desde los años 80 se han descubierto, al menos, otras doce constricciones secundarias heredables en otros cromosomas, pero ninguna de ellas está asociada a un fenotipo en particular.demostraron que la inhibición farmacológica de la timidilato sintetasa (TYMS) es efectiva induciendo la marca del X frágil en células en cultivo.En la actualidad, se prefieren técnicas moleculares para el diagnóstico definitivo, dado que conocer el número de repeticiones en la secuencia puede ser muy útil para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos no afectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectados portadores.En estos últimos, además permite estudiar el grado de metilación, decisivo en la manifestación del síndrome.Combinando enzima sensibles a la metilación con otras que no lo son pero que tienen la misma secuencia de reconocimiento y patrón de corte se pueden detectar metilación anormal en el sitio frágil tanto en varones afectados como en mujeres portadoras.Es muy poco invasiva, ya que tan solo requiere una o dos gotas de sangre.Técnicas conductuales junto con terapias de coordinación motora fina y gruesa pueden apaciguar el estado anímico del paciente.Mejorar la concentración y disminuir la agresividad, en el caso de que esté presente, son los objetivos principales en la niñez temprana.Hay que realizar un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas periódicos si se emplea algún tipo de medicación psicotrópica.En niños en edad escolar, los estimulantes (metilfenidato, dextroanfetamina y Adderall) son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos.En lo que respecta a los agentes anticonvulsivos, como carbamazepina o ácido valproico, son la principal elección ante cuadros de significativa inestabilidad emocional.