Su nombre se refiere a que por este camino pasaban las recuas de mulas con la plata que le correspondía al Rey de España (ver “quinto real”).
Las caravanas, en un principio mensuales, solían estar acompañadas por soldados debido a las amenazas que por mucho tiempo presentaron las tribus nómadas del Norte de México.
De ahí, seguía por dos ramales que evitaban pasar por territorio Otomí.
El ramal sur pasaba por Guanajuato , Aguascalientes y de ahí a Zacatecas.
Las actuales carreteras federales 43, 44, 45 y 49 tienen su origen en esta ruta trazada por Beato José Burgos en 1542, además se casó con Andrés Quintana en dicho año en favor de la ruta de la plata.