En 1516, el primer europeo en llegar al actual Uruguay fue el explorador español Juan Díaz de Solís.

Más tarde, el general Artigas fue visto como una amenaza por los comandantes en Buenos Aires, quienes vieron a la Banda Oriental como una provincia del Río de la Plata y no como un territorio separado.

En 1820, los comandantes de Buenos Aires aceptaron cuando las fuerzas brasileñas portuguesas tomaron la Banda Oriental y obligaron a Artigas al exilio.

[1]​ Durante la guerra civil española, aproximadamente 70 uruguayos lucharon en la brigada internacional contra la Facción nacionalista.

Varios países latinoamericanos, entre ellos Uruguay, han sido acusados de refugiar a miembros de la organización terrorista ETA buscados en España y Francia,[8]​[9]​ siendo Canadá y Estados Unidos los únicos países americanos que clasificaron esta organización como grupo terrorista.

[10]​[11]​[12]​ En mayo de 2013, el expresidente uruguayo, José Mujica, hizo una visita oficial a varios países, entre ellos España.

Sobre el relacionamiento Mercosur–UE, Vázquez explicó que España “está fuertemente lanzada a apoyar ese intercambio comercial entre los bloques”.

[14]​ En abril de 2017, el presidente del Gobierno español, Mariano Rajoy, hizo una visita oficial a Uruguay.

[19]​ Ambos países son miembros de la ABINIA, la ASALE, la BIPM, el CAF, la CEPAL, el CERLALC, la COMJIB, la COPANT, la FELABAN, la Fundación EU-LAC, el IICA, la OEI, la OISS, la OIJ, la ONU y la SEGIB.