Pedro Anzúrez fundó La Plata (actual Sucre) en 1538, Potosí surgió en 1545, La Paz en 1548, Santa Cruz de la Sierra en 1561 y Cochabamba en 1571.

La región oriental de Moxos fue anexada al Imperio español en el siglo XVI.

Los levantamientos fueron controlados por los españoles, pero antecedieron a las luchas independentistas del siglo XIX.

Las cartas intercambiadas entre las partes reflejaban un interés mutuo por fomentar relaciones amistosas, ofreciendo garantías para el comercio y la navegación segura entre los territorios.

En este contexto, el presidente boliviano José Ballivián, buscando estabilizar la situación, optó por negociar con España.

Aprovechando la presencia del diplomático boliviano José María Linares en Europa, en noviembre de 1844, Ballivián tomó la decisión crítica de reconocer legalmente las deudas acumuladas por la tesorería boliviana hacia España.

[2]​ En 1847, Linares enfrentó dificultades en las negociaciones con España debido a la inestabilidad política y los frecuentes cambios de gobierno en el país.

[5]​ Bolivia mantuvo relaciones diplomáticas con España durante la administración del General Francisco Franco.

Las relaciones entre ambas naciones han sido mínimas durante la administración del Presidente Morales.

El Presidente Morales también nacionalizó la empresa eléctrica española Iberdrola ese mismo año.

Después de una búsqueda exhaustiva del avión, se concluyó que Edward Snowden no estaba a bordo.

Ese mismo día, el gobierno español respondió la medida expulsando a dos diplomáticos bolivianos de España.

En el período del MAP, hasta 2013, España ha sido el tercer donante bilateral en Bolivia.

De manera complementaria, y en consenso con las entidades gubernamentales mencionadas, la Cooperación Española en Bolivia apoya a otras instituciones públicas, como son los ministerios, instituciones de carácter nacional, subnacional, regional, departamental, municipal e Indígenas Originarias Campesinas; así como a organizaciones sociales, asociaciones, y organizaciones no gubernamentales y de la sociedad civil.