También hizo su debut en la Busch Series en Memphis Motorsports Park para Ed Whitaker, clasificando 16, pero terminando 39.º después de un accidente.
Smith continuó para Mac Hill en diversas carreras de Busch en 2004, su mejor resultado fue en Nashville Superspeedway, donde terminó 24to.
Después de su despido por parte del equipo, siguió en la serie ya que fue contratado para conducir el Chevrolet Monte Carlo n.º 50 para Michael Holigan en tres carreras; su mejor resultado fue un puesto 26 en Chicagoland Speedway, antes de que equipo suspendiera operaciones.
Además, participó en 21 carreras de Busch para Glynn, clasificando tercero en Kansas, Memphis y Phoenix, pero solo logró 3 top- 15.
En 2006, hizo calendario completo por primera vez en la Serie Busch para Team Rensi Motorsports; con un top 10, acabó 20º en la clasificación.
Para 2007, Regan Smith hizo su oficial debut en Copa NASCAR en la Food City 500 en el Bristol Motor Speedway, terminando 25º.
En 2010, no marcó ningún top ten, su mejor resultado fue de 12.º (dos veces), pero aun así terminó 28.º en el campeonato.
El 2011 comenzó bien para Regan Smith, ya que le dio a Furniture Row Racing su primer top ten, con un séptimo puesto final en la Daytona 500.
A pesar de esto, el mánager Joe Garone anunció que Smith sería reemplazado en FRR por Kurt Busch las.
Aparte, disputó 6 carreras de la Copa NASCAR con Phoenix, logrando un sexto puesto y un séptimo como mejores resultados.
También, obtuvo 4 top 20 en cuatro apariciones en la Copa NASCAR como piloto interino para Stewart-Haas y Chip Ganassi.