Por ello, los receptores nucleares juegan un papel crucial tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis en el individuo adulto.[5][6] Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales), no habiéndose encontrado en protozoos, algas, hongos o plantas.[9] Los ligandos que se unen y activan receptores nucleares incluyen sustancias lipofílicas tales como hormonas endógenas, vitamina A, vitamina D y perturbadores endocrinos xenobióticos.Se piensa que estos receptores podrían ejercer su función como sensores metabólicos.[12] Los receptores nucleares presentan una estructura modular y contienen los siguientes dominios:[13][14] Los receptores nucleares (RNs) podrían ser clasificados con base en dos criterios distintos: según su mecanismo de acción o según su localización subcelular en ausencia de ligando.Las sustancias pequeñas lipofílicas tales como hormonas naturales, difunden a través de la membrana celular y se unen a los receptores nucleares localizados en el citoplasma (RN tipo I) o en el núcleo (RN tipo II) de la célula.Cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras, que recluta a su vez proteínas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la transcripción de los genes diana.[26] Cuando los ligandos endógenos (tales como hormonas del tipo del estradiol y la testosterona) se unen a sus correspondientes receptores nucleares suele ser para activar de algún modo la expresión génica, lo cual es referido como respuesta agonista.Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden ser mimetizados por ciertos ligandos sintéticos, como por ejemplo la dexametasona, un fármaco antiinflamatorio que se une al receptor de glucocorticoides.Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares son conocidos como agonistas inversos.Los fármacos que poseen este perfil mixto agonista/antegonista son denominados moduladores selectivos de receptor (SRMs).Por el contrario, si la concentración de correpresor es más elevada, el ligando se comportará como un antagonista.Esta unión suele dar lugar a la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso denominado transrepresión.No obstante, se ha observado que algunos efectos hormonales como el del estrógeno se producen en minutos tras su aplicación, lo cual no concuerda con el mecanismo de acción clásico de los receptores nucleares expuesto anteriormente.
Estructura de algunos de los ligandos de receptores nucleares endógenos con el nombre del receptor al que se une cada uno de ellos.
Organización estructural de los receptores nucleares
Arriba
– Esquema de la secuencia de aminoácidos de un receptor nuclear.
Abajo
– Estructura 3D de las regiones DBD (de unión a ADN) y LBD (de unión a ligando) de un receptor nuclear. Las estructuras mostradas corresponden al
receptor de estrógeno
. Las estructuras del dominio N-terminal (A/B), de la región bisagra (D) y del dominio
C-terminal
(F) aún no han sido determinadas, por lo que han sido representadas con líneas punteadas de color rojo, morado y naranja, respectivamente.
Mecanismo de acción de los receptores nucleares
(Clase I). Esta figura describe el mecanismo del receptor nuclear (RN) de clase I el cual, en ausencia de
ligando
, se localiza en el
citoplasma
. La teoría clásica indica que la unión de la
hormona
al RN produce la disociación de las
proteínas de choque térmico
(HSP), la dimerización y la traslocación al
núcleo
donde el RN se unirá a una secuencia específica del
ADN
conocida como
elemento de respuesta a hormonas
(HRE). Sin embargo, evidencias más recientes demostraron que las HSP deben permanecer asociadas para el retrotransporte mediado por el complejo de proteínas motoras dineína/dinactina, produciéndose la disociación en el nucleoplasma . El complejo RN-ADN presenta la capacidad de reclutar otras proteínas implicadas en la
transcripción
de los genes diana, que expresarán proteínas que darán lugar a cambios en la función celular.
Mecanismo de acción de los receptores nucleares
(Clase II). Esta figura describe el mecanismo de los receptores nucleares tipo II, a pesar de que el estatus de unión del ligando se sitúa en el núcleo unido al ADN. Para el propósito de la ilustración, el receptor nuclear mostrado aquí es el
receptor de hormona tiroidea
(TR) formando un heterodímero con el
receptor X retinoide
. En ausencia de ligando, TR se encuentra unido a la proteína
correpresora
. Cuando el ligando está unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína
coactivadora
, que recluta proteínas adicionales como la
ARN polimerasa
, implicadas en la transcripción de los genes diana y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la función celular.
Base estructural del mecanismo de acción de agonistas y antagonistas sobre los receptores nucleares.
[
24
]
Las estructuras mostradas en la figura corresponden al dominio de unión a ligando (LBD) del receptor de estrógenos (diagrama de cintas verdes) formando un complejo con el agonista
dietilestilbestrol
(arriba,
PDB
3ERD
) o con el antagonista
4-hidroxitamoxifeno
(abajo,
PDB
3ERT
). Los ligandos son representados mediante esferas sólidas (blanco =
carbono
, rojo =
oxígeno
). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa c-terminal del dominio LDB (H12, azul brillante) se sitúa de tal modo que el coactivador (rojo) puede unirse a la superficie del dominio. En la figura se muestra únicamente una pequeña parte de la proteína coactivadora, concretamente, la región denominada caja NR, que contiene la secuencia de aminoácidos LXXLL.
α
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25
]
Los antagonistas ocupan el mismo surco de unión a ligando de los receptores nucleares. Sin embargo, los ligandos antagonistas poseen una cadena lateral que desplaza por un efecto estérico la hélice alfa H12, y así poder ocupar la misma posición en el espacio que un coactivador unido. Por ello, en esta conformación, la unión de los coactivadores al dominio LBD queda bloqueada.
