Su carrera en la gran pantalla discurrió entre los años 1929 a 1985, un periodo en el que ganó un Óscar, por su papel de escritor alcohólico en Días sin huella (1945) dirigida por Billy Wilder.

Dejó el ejército para seguir una carrera en la actuación y apareció como extra en varias producciones británicas antes de obtener su primer papel importante en The Flying Scotsman (1929).

Mientras trabajaba en The Informer, se le pidió que probara una producción filmada en un escenario vecino.

Milland causó una impresión favorable con el director Castleton Knight, y fue contratado para su primer papel como Jim Edwards en The Flying Scotsman (también en 1929).

Aunque solo estuvo cinco semanas en la obra, Milland sintió que había adquirido una valiosa experiencia interpretativa.

Comenzó trabajando en el teatro en Londres, para luego pasar a protagonizar en 1929 varias producciones británicas.

Con estas películas fue descubierto por Hollywood, que no tardó en reclutarlo como actor galán debido a su destacada apostura y sólida interpretación lo que le permitió estar al mismo nivel con Stewart Granger, James Stewart y Gary Cooper.

En este etapa de su vida mantuvo un muy discreto romance tras bambalinas con Grace que fue cortado abruptamente por la familia Kelly.

En 1955 dirige su primera película, que también protagoniza: se trata de un western titulado Un hombre solo.

Al empezar los años sesenta es más habitual en televisión que en el cine, sin embargo, comienza a colaborar con el rey de la serie B, Roger Corman, para el que va a protagonizar dos películas, The Premature Burial basada en el relato homónimo de Edgar Allan Poe, y El hombre con rayos X en los ojos.

De esta misma época es Pánico infinito, su cuarta película como director y actor.

El resto de los años sesenta son más televisivos que cinematográficos si bien hace películas en Europa, concretamente en Francia, Alemania, Italia y España.

Milland continuó trabajando hasta 1986, cuando el cáncer de pulmón que padecía le produjo la muerte.