La cuenca ha proporcionado un hábitat para una gran variedad de plantas y animales nativos y ha suministrado históricamente al ser humano agua, peces y tierras agrícolas fértiles.
La parte septentrional de la cuenca estuvo habitada por el pueblo tataviam, mientras que la parte meridional fue ocupada por el pueblo chumash.
Gran parte del valle del río Santa Clara se utiliza para la agricultura, con el uso de diques estructurales para separar la llanura de inundación natural del río.
Aunque es uno de los ríos menos alterados del sur de California, existen algunos diques donde el río fluye a través en áreas de desarrollo urbano significativo.
[5] El valle del río Santa Clara se conocía entonces como Cañada de Santa Clara.