Sirve como límite natural a los departamentos de Central y Cordillera, y se encuentra rodeado a lo largo de sus orillas por llanos y esteros; además de la Cordillera de los Altos y la planicie del Ybytypanemá.
Sus costas recorren las jurisdicciones de los municipios Luque, San Bernardino, Limpio, y Emboscada.
En las últimas décadas, el río ha sido afectado por diversos problemas ambientales, principalmente relacionados con la contaminación.
Entre los factores que amenazan su ecosistema se incluyen: Históricamente, el río Salado ha sido un elemento importante en el desarrollo de las comunidades cercanas, tanto para la pesca como para el transporte y otras actividades económicas.
En su entorno se han desarrollado asentamientos humanos desde la época colonial.