El pueblo penobscot vive a orillas del río, en la reserva de Indian Island.

En 1669, la tribu de los mohawk hizo incursiones desde el oeste, que fueron muy destructivas para el pueblo penobscot.

Los colonos ingleses de Massachusetts también enviaron en esta época partidas punitivas que hacían incursiones periódicas contra los penobscot, pero no fueron lo suficientemente fuertes como para arrancar el área del control francés hasta la década de 1750.

El primer colono permanente inglés en el río fue Josué Tratar (1726-1802), que fue inicialmente armero y traductor en Fort Pownall.

La fortaleza nunca disparó un tiro, pero sigue siendo uno de los principales hitos hechos por el hombre en el Penobscot.

[6]​ Henry David Thoreau publicó un relato de su viaje por Penobscot desde Bangor en 1846, para escalar el monte Katahdin en su obra Ktaadn.

El escritor estadounidense Stephen King situó su ciudad ficticia de Derry, Maine, a orillas del río Penobscot.

El Penobscot era el lugar elegido para ocultar el submarino soviético clase Typhoon de los satélites espía.