Los colonos llamaron al río Neuse según el nombre tribu de indios americanos conocida como neusiok, con quienes se entabló contacto en las primeras expediciones de Raleigh, en las que también se identificó la región como la «Neusick».

Dos capitanes ingleses, Arthur Barlowe y Phillip Armadas, fueron encargados por Sir Walter Raleigh en 1584 para explorar el Nuevo Mundo.

Casi un siglo más tarde, en un período histórico de aguas bajas, se descubrieron los restos del barco, que fueron recuperados en 1963.

Más tarde, la nave fue instalada al lado del río en el Memorial Gobernador Caswell, en la pequeña ciudad de Kinston.

El dinoflagelado Pfiesteria piscicida[4]​[5]​[6]​ está presente en el río, y tiene un fuerte crecimiento cuando los niveles de nutrientes se incrementan debido a la excesiva escorrentía.

Este organismo unicelular puede estar relacionado con la muerte de peces, así como con efectos adversos sobre la salud en seres humanos.